摘要:如今,藥物不良反應(yīng)已成為影響人類健康的一個重大問題,它除了會損害我國國民健康之外,還會對現(xiàn)在的社會經(jīng)濟(jì)造成重大的損失。機(jī)體、環(huán)境等因素都會導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)。在人類基因組的計劃完成之后,藥物遺傳靶標(biāo)不斷發(fā)現(xiàn)的同時,遺傳因素已經(jīng)成為了這個領(lǐng)域里一個全新的課題。下面我們主要就遺傳因素與藥物不良反應(yīng)的關(guān)系加以闡述。
關(guān)鍵詞:藥物不良反應(yīng);遺傳藥理學(xué);藥代動力學(xué);藥效動力學(xué);多態(tài)性在臨床上,基因的多態(tài)性與遺傳的變異會使藥物效應(yīng)與毒性出現(xiàn)個體差別,又因為不同的人會有不同的遺傳背景,致使許多已成功進(jìn)入市場的新生藥物在產(chǎn)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)之后,不得不退出市場[1]。由此可知,遺傳是使藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)的一個非常重要的原因。一般來說,遺傳背景不同的群體或個體,具有可能引發(fā)藥物效應(yīng)動力學(xué)和藥物代謝動力學(xué)的個體差別,而產(chǎn)生不良反應(yīng)。近些年,人們逐漸證實,藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體、免疫系統(tǒng)、受體和其他藥物靶點的基因多態(tài)性,是產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)的重要因素。
1藥物代謝酶
目前為止,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)有大約20種藥物的代謝酶有明顯的基因多態(tài)性,它們的發(fā)生頻率也有種族差異性,其主要包括I相酶、II相酶,編碼這些代謝酶基因的多態(tài)性常會使酶的活性降低或喪失,或使酶活性的增加和底物特異性識別的改變。藥物代謝酶的遺傳變異通過以下一種或幾種不同的機(jī)制來影響底物或者其代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)的血藥濃度,導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。
1.1藥物代謝活性下降華法林在臨床上屬于常用的抗凝藥,藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率較高,尤其是出血的發(fā)生率甚至介于10%~24%,其中約有1.2%~7%的患者會因大出血而危及生命。S-華法林為抗凝的主要有效成分,會經(jīng)P450家族中的CYP2C9代謝。有研究表明,CYP2C9*2和CYP2C9*3的酶活性比野生型CYP2C9*1低12%。所以,在服用同等劑量的情況下,突變型個體體內(nèi)的血藥濃度相對較高,在使用初期的出血率較高,所以對華法林的需求劑量則相對較低。
1.2代謝酶功能增強(qiáng)在人體內(nèi),約10%的可待因經(jīng)CYP2D6的代謝而生成嗎啡來發(fā)揮其止疼的效果。有報道稱[2],CYP2D6的弱代謝者(PM)在服用治療劑量的可待因時,代謝后生成的嗎啡因量少從而起不到止疼的效果,而CYP2D6超快代謝者(UM)則會因為產(chǎn)生了過量的嗎啡會引發(fā)不良反應(yīng)。人體內(nèi)外的試驗表明,單劑量口服時,快代謝者(EM)的藥時曲線下面積(AUC)約為PM者的1/4,而清除率為PM的3倍,血藥濃度明顯升高,從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生了不良反應(yīng)。
1.3毒性代謝產(chǎn)物人體有生物轉(zhuǎn)化的功能,其具體表現(xiàn)是可將有毒的化合物代謝,使其成為無毒物質(zhì),也可將失活的藥物轉(zhuǎn)化為毒性的代謝產(chǎn)物。但特定個體中,毒性代謝的產(chǎn)物會因轉(zhuǎn)化與排泄的障礙,在體內(nèi)積聚,從而導(dǎo)致藥物的毒性反應(yīng)。如磺胺甲基異噁唑(SMX),在人體內(nèi)的主要代謝途徑包括N-乙?;?、葡萄糖醛酸化、N-羥化和5-羥化,次要代謝途徑是經(jīng)CYP2C9的代謝而形成羥胺,再進(jìn)一步氧化生成具有毒性的亞硝基代謝產(chǎn)物,與SMX的超敏反應(yīng)有密切的關(guān)系。
2轉(zhuǎn)運體
藥物的轉(zhuǎn)運蛋白可介導(dǎo)藥物泵入與泵出細(xì)胞膜的全過程,因此,可起到調(diào)節(jié)藥物吸收、分布與排泄的重要作用。若泵出型轉(zhuǎn)運體的功能降低,會使藥物的排泄減少,增加血藥濃度,從而產(chǎn)生劑量依賴性的藥物不良反應(yīng),反之,需增加藥物劑量。而如果泵入型轉(zhuǎn)運體的功能減低,藥物則不能順利地攝取入肝、腎等器官,以進(jìn)行代謝或排泄,從而致使外周血藥濃度增加,也可以產(chǎn)生劑量依賴性的藥物不良反應(yīng)。
3免疫系統(tǒng)
免疫系統(tǒng)對藥物不良反應(yīng)也有一定程度的控制作用,如人體內(nèi)的白細(xì)胞抗原復(fù)合物(HLA)的編碼基因就有明顯的多態(tài)性。阿巴卡韋,強(qiáng)效HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,其介導(dǎo)后發(fā)生過敏反應(yīng)的幾率約為5%,再次用藥嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。一個被大范圍使用的抗驚厥類藥物卡馬西平(CBZ),大約10%的患者在使用過后會出現(xiàn)過敏性皮疹,或嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)導(dǎo)致永久性殘疾,甚至死亡。
4受體
現(xiàn)在對于藥物受體的遺傳藥理學(xué)與藥物不良反應(yīng)之間的研究多集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。例如,抗精神病類藥物的使用會使患者的體重增加,氯氮平導(dǎo)致體重增加幾率在13%~85%之間,這是多重神經(jīng)遞質(zhì)與受體二者共同作用所導(dǎo)致的結(jié)果,有研究者推測,氯氮平有可能通過與下丘腦飽食中樞的受體結(jié)合,從而改變飲食的攝取量,致使患者體重發(fā)生變化。
5其他藥物靶點
目前,臨床上常用小劑量的甲氨蝶呤用以治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等病癥,但長期應(yīng)用此藥可使黏膜上皮、骨髓、肝臟等器官或系統(tǒng)造成損傷。有研究發(fā)現(xiàn),亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的遺傳變異與甲氨蝶呤的毒性風(fēng)險增加有很大關(guān)系[3]。
6結(jié)論與展望
目前為止,人們對于遺傳因素和大多數(shù)的藥物不良反應(yīng)之間有著怎樣的關(guān)系仍不甚了解。再加上目前臨床上通常都是多種藥物聯(lián)合使用,藥劑本身的不符合標(biāo)準(zhǔn)、遺傳、環(huán)境等因素的相互作用,使得藥物不良反應(yīng)的發(fā)生原理更顯復(fù)雜,需要我們深入的研究。而隨著進(jìn)一步的探索,遺傳因素對于藥物不良反應(yīng)的影響就尤為重要。因此,將遺傳藥理學(xué)的知識全面有效的應(yīng)用于臨床用藥,能夠有預(yù)測性地降低不良反應(yīng)的發(fā)生的幾率,是目前所有的研究者、臨床醫(yī)生都要面對的巨大挑戰(zhàn)。
參考文獻(xiàn):
[1]陳旺青,張偉.藥物不良反應(yīng)的遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2011,7(15):45-48.
[2]魏偉.對臨床藥理學(xué)一些基本問題研究的思考[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2008,10(26):88-91.
[3]湯光.遺傳藥理學(xué)藥物不良反應(yīng)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,1991,7(30):9-13.
編輯/許言