C-超敏反應(yīng)蛋白與糖尿病腎病相關(guān)性

糖尿病腎病（DN）是常見(jiàn)的糖尿病慢性微血管并發(fā)癥之一，早期表現(xiàn)為尿中排出微量白蛋白，繼之出現(xiàn)臨床蛋白尿，最后進(jìn)展為慢性腎功能不全。DN 的發(fā)病除了與腎血流動(dòng)力學(xué)異常、蛋白激酶C激活、己糖胺通路和醛糖還原酶通路激活、晚期糖基化終末產(chǎn)物形成等機(jī)制有關(guān)外，還與相關(guān)的超敏C反應(yīng)蛋白C-reaetiveprotein，CRP)膠原分泌異常有關(guān)。現(xiàn)就CRP與糖尿病腎病做一簡(jiǎn)單綜述。

1 CRP的基因?qū)W基礎(chǔ)

CRP是機(jī)體非特異性炎性反應(yīng)的敏感標(biāo)志物之一， CRP是最早認(rèn)識(shí)的重要的急性時(shí)相蛋白，Ttllett和Fran CIS于1930年首次在急性大葉性肺炎患者的血液中發(fā)現(xiàn)，能與肺炎鏈球菌細(xì)胞壁中的C-多糖發(fā)生特異性沉淀反應(yīng)，1941年Macleod和Avery、Abernethy先后證實(shí)這是一種急性感染時(shí)出現(xiàn)的蛋白質(zhì)，與C-多糖體的絮狀沉淀反應(yīng)依賴(lài)于Ca2+的存在。

CRP基因位于1號(hào)染色體上，全長(zhǎng)共2399個(gè)核苷酸，含多個(gè)單核苷酸多態(tài)性( SNP)位點(diǎn)。標(biāo)簽SNP ( tag SNP)是指能代表一個(gè)染色體區(qū)域其他眾多位點(diǎn)信息的SNP位點(diǎn)。目前人類(lèi)基因組單倍體型圖公布的中國(guó)漢族人群CRP基因的tag SNP只有一個(gè)rs1205。Akihiko等[1]通過(guò)對(duì)276 例健康的日本老年人的rs1205進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)基因型頻率分別為：CC:0.457(126/276)；CT:0.409 ( 113/276)；TT:0.134（37/276) ，與Morita A等的結(jié)果一致，提示日本人rs1205各基因型間的CRP水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[2]。有報(bào)道，在腎臟中也可以合成少量的CRP，甚至在肺泡的巨噬細(xì)胞中、血管的內(nèi)皮細(xì)胞中也有CRP 的合成。

2 CRP與糖尿病腎病

2.1 CRP與蛋白尿 2型糖尿病患者中CRP水平增高，與尿白蛋白排泄相關(guān)，因而， CRP水平可作為DN發(fā)生、發(fā)展及心血管疾病等終點(diǎn)事件發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。Abrahamian等[3]對(duì)141名2型糖尿病患者進(jìn)行觀(guān)察，將其分為無(wú)蛋白尿組、微量白蛋白尿組及臨床白蛋白尿組，測(cè)定其血清CRP水平，發(fā)現(xiàn)CRP水平隨尿微量白蛋白的增加而增加。Bessa[4]研究發(fā)現(xiàn)血清CRP水平與尿微量白蛋白尿的水平呈明顯的正相關(guān)。胰島素可促進(jìn)白蛋白的合成及抑制纖維蛋白原和CRP的合成，當(dāng)胰島素敏感性下降時(shí)，則會(huì)不同程度影響胰島素的生理功能，對(duì)CRP合成的抑制作用減弱。此外，對(duì)糖尿病腎病患者而言，炎性狀態(tài)使低密度脂蛋白（LDL）易氧化為氧化型LDL，高水平的氧化型LDL具有細(xì)胞毒作用，可損害腎小球小動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，造成白蛋白尿的進(jìn)一步增加。

2.2 CRP與炎癥反應(yīng) CRP 可以與凋亡壞死細(xì)胞暴露的磷脂或細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)細(xì)胞壁的磷酸膽堿結(jié)合，通過(guò)細(xì)胞免疫和體液免疫將其清除，可以與C - 多糖、磷脂等結(jié)合成復(fù)合物激活補(bǔ)體系統(tǒng)，還可以加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的活性，與血小板激活因子結(jié)合，調(diào)控炎性反應(yīng)。而糖基化的終末產(chǎn)物可以結(jié)合于腎臟特異性細(xì)胞表面受體， 可以誘導(dǎo)細(xì)胞因子的生成， 從而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。糖尿病腎病患者存在著不同程度的血管內(nèi)皮損傷。機(jī)體氧化應(yīng)激，使LDL氧化為氧化型LDL，后者可直接損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)單核細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的粘附及浸潤(rùn)，損害血管壁，導(dǎo)致血管炎性反應(yīng)[5]，這也是導(dǎo)致尿蛋白增加的原因。隨著蛋白尿量的增加CRP濃度明顯升高，血清CRP水平隨著 UAR的增加而增加，與DN的階段密切相關(guān)，因此CRP水平較BUN 和SCr可更及時(shí)地反應(yīng)糖尿病腎臟損害的程度，對(duì)糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的早期預(yù)測(cè)具有重要意義。

2.3 CRP與胰島素抵抗 T2DM 患者常存在胰島素抵抗及以此為基礎(chǔ)的代謝綜合征(MS)，同時(shí)也是一種慢性炎癥狀態(tài)，通過(guò)研究CRP濃度與2型糖尿病療效的關(guān)系，為今后治療糖尿病及其血管并發(fā)癥提供了有效的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，并對(duì)開(kāi)發(fā)糖尿病的臨床治療的新方法有著提示作用。如果是炎性反應(yīng)導(dǎo)致了高血糖，那么非甾體類(lèi)消炎藥或經(jīng)基甲基戊二酞一CoA.還原酶抑制劑將有助于改善血糖控制。Andrea S[6]等認(rèn)為胰島素可拮抗CRP的合成，這是因?yàn)橐葝u素對(duì)于肝臟急性時(shí)相蛋白的合成具有不同的作用，可促進(jìn)白蛋白的合成而抑制纖維蛋白原和CRP的合成，而胰島素抵抗、胰島素敏感性降低則會(huì)抑制胰島素的生理作用，導(dǎo)致CRP的合成增加；胰島素抵抗時(shí)腫瘤壞死因子(TNF) 的表達(dá)和循環(huán)中的濃度是增高的，作用于肝臟導(dǎo)致CRP增加，并可通過(guò)抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而加重胰島素抵抗，促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制因子的產(chǎn)生。

如果能控制CRP的水平，可以減少體內(nèi)微炎癥的發(fā)生，減少對(duì)大血管和微血管的損害，減緩動(dòng)脈硬化的發(fā)生，保護(hù)靶器官免受損害，保護(hù)心腎等重要臟器，減少糖尿病的并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量?？寡“迥?、他汀類(lèi)藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、1，6-雙磷酸膽堿-己烷在減少CRP控制炎癥方面取得了一些效果，但其更進(jìn)一步的治療還需要我們進(jìn)行探索。

參考文獻(xiàn)：

[1]Akihiko M， Tomohiro N， Nobutaka D， et al. Polymorphism of the C-reactive protein (CRP) gene is related to serum CRP level and arterial pulse wave velocity in healthy elderly Japanese[J].Hypertens Res，2006， 29(5):323-331.

[2]Morita A，Nakayama T，Soma M. Association study between C-reactive protein genes and ischemic stroke in Japanese subjects[J].Am J Hypertens，2006，19(6):593-600.

[3]Abraham Ian H，Endler G， Exner M，et al.Association of low-grade inflammation with nephropathy in type 2 diabetic patients:Role of elevated CRP-levels and different gene polymorphisms of proinflammatory cytokines[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2007，115(1):38-41.

[4]BESSA S S， HAMDY SM， AL I E M.Hap toglobin gene polymorphism in type 2 diabetic patients with and without nephropathy:An Egyp tian study[J]. Eur J Intern Med，2007，18(6):489-495.

[5]楊榮萍.糖化血紅蛋白、血脂、尿微量白蛋白與2 型糖尿病腎病的關(guān)系[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2009，27（4）:357-358.

[6]Andrea S， Kritchevsky SB， Resnick HE， et al.Diabetes，inflammation，and functional decline in older adults: findings from theHealth， Aging and Body Composition (ABC) study[J]. DiabetesCare，2006，29(9):2039-2045.編輯/肖慧