肝門部膽管癌術(shù)后生存情況的影響因素分析

楊 軍，李向農(nóng)，侍 陽

徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普外科，江蘇 徐州221006

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HC)最初是在50 年前由Altemeier 和Klatskin 提出，主要是指膽管匯合部和左、右肝管發(fā)生的惡性腫瘤，包含了超過60%的膽管癌種類［1］。該病易發(fā)生轉(zhuǎn)移且具有侵襲性生長的特點(diǎn)，隨著檢查手段和治療方法的不斷進(jìn)步，患者術(shù)后存活率已有了明顯提高，然而患者經(jīng)治療后預(yù)后情況較差、長期生存率較低。據(jù)統(tǒng)計，HC 患者手術(shù)治療后的5 年存活率為10% ～40%，然而，即使進(jìn)行了R0切除手術(shù)，復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50% ～70%［2］。為了探討影響HC 患者術(shù)后生存情況的影響因素，選取徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2009 年10 月-2013 年11 月共收治的HC 患者233 例，現(xiàn)對其進(jìn)行回顧性隊列研究，分析影響預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選的233 例HC 患者中，男132例，女101 例，年齡34 ～87 歲，平均年齡(62.8 ±7.4)歲。所有患者在住院治療前均出現(xiàn)不同程度的黃疸癥狀，術(shù)前進(jìn)行增強(qiáng)CT 掃描和MRCP 檢查，結(jié)合病理檢查確定患者腫瘤分型。根據(jù)Bismuth-Corlette 分型法，Ⅱ型77 例、Ⅲ型138 例(包括82 例Ⅲa 型和56 例Ⅲb型)，Ⅳ型18 例;侵犯尾狀葉42 例，侵犯門靜脈31 例。接受手術(shù)切除的患者217 例，其中進(jìn)行R0切除(根治性切除)的患者82 例、R1切除(姑息性切除)102 例、R2切除(引流性切除)33 例;僅進(jìn)行腫瘤活檢未進(jìn)行手術(shù)的患者16 例;總手術(shù)切除率為93.13%。

1.2 研究方法 通過電話和門診隨訪的方式對所有患者進(jìn)行隨訪。所有患者術(shù)后每隔1 ～3 個月常規(guī)復(fù)查甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA19-9)和B 超。若常規(guī)檢查懷疑有腫瘤復(fù)發(fā)時，再行MRI 或CT 檢查進(jìn)一步明確是否復(fù)發(fā)?；颊咝g(shù)后均采用門診復(fù)查、電話隨訪等方式給予規(guī)律隨訪，失訪患者剔除研究。隨訪時間從手術(shù)日至死亡或最近一次隨訪，隨訪截止日期為2014 年1 月30 日，無1 例失訪。無瘤生存時間從手術(shù)之日起到腫瘤肝內(nèi)復(fù)發(fā)截止。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 運(yùn)用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。用Kaplan-Meier 法對總體生存率和無瘤生存率進(jìn)行計算，并對可能影響預(yù)后的臨床病理因素進(jìn)行單因素方差分析，用χ2檢驗(yàn)各影響因素中差異的顯著性;對患者的外科手術(shù)方式進(jìn)行回顧性分析，比較不同手術(shù)方式對患者預(yù)后生存時間的影響。將單因素分析中有顯著差異的影響因素和手術(shù)方式納入COX 風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析。各組間的計量資料比較用χ2檢驗(yàn)，計數(shù)資料比較用t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存時間及生存率 Kaplan-Meier 結(jié)果顯示，233 例患者術(shù)后生存時間為4 ～54 個月，中位生存時間為20 個月，術(shù)后1 年、2 年和3 年患者的生存率分別為74.3%、33.1%、14.6%。同時患者的累積生存率隨時間降低，累積生存風(fēng)險隨時間升高。

2.2 影響患者預(yù)后情況的單因素分析 結(jié)果顯示，HC 患者的年齡、性別、總膽紅素與預(yù)后情況無關(guān)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);而腫瘤分型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、門靜脈浸潤、尾狀葉浸潤和術(shù)前減黃與預(yù)后有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05，見表1)。說明腫瘤分型、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、門靜脈浸潤、尾狀葉浸潤和術(shù)前減黃是HC 患者術(shù)后生存時間的影響因素。

表1 影響HC 患者術(shù)后預(yù)后情況的單因素分析［例數(shù)(%)］Tab 1 The univariate analysis about the postoperative factors for the prognosis of HC patients［n(%)］

2.3 不同手術(shù)方式和腫瘤活檢的患者術(shù)后生存情況通過對不同方式切除腫瘤(R0、R1、R2)和僅進(jìn)行活檢患者的術(shù)后存活情況進(jìn)行分析，結(jié)果表明R0切除患者的1、2、3 年生存率分別為62.7%、37.6%、27.7%，中位時間為15 個月;R1切除患者的1、2、3 年生存率分別為38.2%、18.7%、10.2%，中位時間為8 個月;R2切除患者的1、2、3 年生存率分別為12.3%、7.3%、0，中位時間為3 個月;腫瘤組織活檢患者的1、2、3 年生存率分別為0、0、0，中位時間為2 個月。以上不同手術(shù)方式的患者生存時間具有明顯不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.005)。采用R0切除的患者術(shù)后預(yù)后情況明顯優(yōu)于R1切除組患者(P ＜0.003)，R1切除組患者術(shù)后預(yù)后情況優(yōu)于R2切除組患者(P ＜0.001)，而R2切除組患者的預(yù)后情況優(yōu)于活檢組患者(P ＜0.001，見圖1)。

圖1 不同手術(shù)方式組患者的術(shù)后生存情況Fig 1 Postoperative survival of patients with different surgical methods

2.4 多因素COX 模型分析 將影響HC 患者預(yù)后情況的單因素并入COX 生存風(fēng)險比例模型進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示手術(shù)方式、腫瘤分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和門靜脈浸潤因素對患者生存時間的影響差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，見表2)，是影響HC 患者生存的獨(dú)立危險因素。

3 討論

HC 好發(fā)于60 歲以上人群，患者常表現(xiàn)為黃疸、腹痛以及體質(zhì)量下降，疲勞、瘙癢、惡心、尿色深和陶土色便也經(jīng)?？吹?。以肝門部的左右膽管匯合部為膽管癌的高發(fā)部位，該部位的膽管癌也稱為肝門部膽管癌，近年來，HC 的發(fā)病率有逐年增高的趨勢［3］。臨床診斷HC 的依據(jù)主要是梗阻性進(jìn)行性黃疸、肝外膽管不擴(kuò)張、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張以及膽囊空虛加肝門區(qū)占位，隨著影像學(xué)的進(jìn)步，診斷符合率有所提高，但患者出現(xiàn)典型表現(xiàn)時多已進(jìn)入HC 晚期，98%的患者因出現(xiàn)黃疸就診［4］;外科手術(shù)技術(shù)的提高，遠(yuǎn)期存活率有一定提高，但是腫瘤位置較為特殊，周圍解剖結(jié)構(gòu)更是復(fù)雜、多變，因此患者很難獲得切緣陰性的根治性手術(shù)，預(yù)后較差，了解HC 預(yù)后情況的影響因素對患者的預(yù)后有指導(dǎo)性作用。

表2 HC 患者生存的獨(dú)立危險因素分析Tab 2 Analysis results of the independent risk factors for HC survival

本研究對HC 患者的年齡、性別、腫瘤分化程度、總膽紅素、腫瘤分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、門靜脈浸潤、尾狀葉浸潤和術(shù)前減黃等進(jìn)行單因素方差分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HC 患者的生存率在年齡、性別、總膽紅素方面相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明HC 患者的預(yù)后與年齡、性別、總膽紅素?zé)o相關(guān)性。對于血清總膽紅素水平，國內(nèi)外公認(rèn)的觀點(diǎn)為血清總膽紅素水平與并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，術(shù)前總膽紅素水平越高，梗阻時間越長，腫瘤對膽管的梗阻就越徹底，而生長越快、分化程度越低的腫瘤細(xì)胞對膽道的阻塞越徹底，從而引起總膽紅素水平的升高［5］。而本研究結(jié)果并未表現(xiàn)出血清總膽紅素水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，原因可能是采用的病例中Ⅳ型晚期病例數(shù)較少。

研究結(jié)果表明腫瘤分化程度、腫瘤分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、門靜脈浸潤、尾狀葉浸潤和術(shù)前減黃是HC 患者預(yù)后情況的影響因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。腫瘤分化程度提示腫瘤惡性程度，較好分化程度的腫瘤惡性程度較低，向周圍組織侵襲性生長和發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的時間也相對較晚，患者更容易獲得根治性手術(shù)的機(jī)會，據(jù)文獻(xiàn)報道低分化的HC 患者預(yù)后較差［6］，本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，高分化和中分化患者的預(yù)后明顯高于低分化患者。腫瘤分型是影響腫瘤手術(shù)切除的一個重要影響因素，對于Ⅲ、Ⅳ型肝門部膽管癌，腫瘤侵犯至肝管，可能造成手術(shù)切除困難，需要切除肝葉或者肝門部的肝臟組織，關(guān)系到腫瘤是否能根治切除，影響患者生存率的關(guān)鍵因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對術(shù)后生存時間有著顯著影響，本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者的3 年生存率僅為1.02%，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者的3 年生存率則達(dá)到13.04%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由于膽道周圍淋巴組織、血管、神經(jīng)纖維及結(jié)締組織較為豐富，腫瘤易侵襲淋巴組織并轉(zhuǎn)移，這種轉(zhuǎn)移往往使得術(shù)后的局部復(fù)發(fā)不可避免［7］。門靜脈浸潤的肝門部膽管癌手術(shù)切除率因?yàn)檠芤浦残g(shù)的發(fā)展而顯著提高，但是由于門靜脈侵犯后膽管癌轉(zhuǎn)移的可能性也增加，局部腫瘤切除難以對發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞起作用［8］，這是術(shù)后腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要原因之一，因此，門靜脈浸潤的HC 患者預(yù)后情況較差。而尾狀葉浸潤是肝門部膽管癌浸潤最常見的部位之一，由于解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜，既往進(jìn)行手術(shù)切除的風(fēng)險較大，隨著外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，切除率已大大提高;尾狀葉浸潤是膽管癌突破膽管壁的表現(xiàn)之一，發(fā)生遠(yuǎn)處及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的幾率也因此大大增加，患者的預(yù)后相對較差。對于術(shù)前減黃是否能改善HC 患者的預(yù)后一直存在著爭議，本研究結(jié)果表明進(jìn)行術(shù)前減黃的患者3 年生存率高于未進(jìn)行術(shù)前減黃的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)前減黃有助于改善患者肝功能，增加預(yù)留肝臟的儲備功能，然而減黃也會推遲手術(shù)時間，并可能引起并發(fā)癥的發(fā)生，例如膽管炎和腫瘤種植［9］。同時，能否根治性切除腫瘤影響患者的預(yù)后，因此，不同的手術(shù)方式對于患者的生存情況影響不同。R0切除即根治性切除，被定義為手術(shù)切緣沒有癌細(xì)胞殘留，是肝門膽管癌患者長期生存的重要措施，R0切除患者的3 年生存率13.9%，優(yōu)于R1和R2切除組。而手術(shù)切除組又優(yōu)于僅進(jìn)行腫瘤活檢組，說明對HC 患者進(jìn)行手術(shù)切除有利于改善患者的預(yù)后情況。

COX 風(fēng)險分析結(jié)果表明手術(shù)方式、腫瘤分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和門靜脈浸潤是影響HC 患者生存的獨(dú)立危險因素。由于肝門部膽管癌特殊的解剖位置和生物學(xué)特點(diǎn)，手術(shù)切除方法對患者的術(shù)后生存率影響較大，進(jìn)行根治性切除能夠保證切緣陰性，治療有效;而R1、R2切除則難以保證切除的徹底性，這與菅志遠(yuǎn)等［10］的研究一致。術(shù)前減黃是影響預(yù)后的因素，但多因素分析發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明術(shù)前減黃HC 患者的預(yù)后并沒有實(shí)質(zhì)性的影響，應(yīng)在條件允許的情況下盡早進(jìn)行手術(shù)切除，才能有利于預(yù)后。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為HC 患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，臨床上應(yīng)該引起重視，淋巴結(jié)清掃注意規(guī)范化;但也要避免盲目大范圍的進(jìn)行清掃，以避免增加圍手術(shù)期死亡的風(fēng)險。

對HC 患者預(yù)后情況的影響因素研究提醒我們，在對HC 患者進(jìn)行治療時應(yīng)特別注意腫瘤分型的不同、手術(shù)方式的選擇以及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和門靜脈浸潤，并對這些因素進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)以避免腫瘤復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后，提高生存率。

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