非酒精性脂肪性肝病與幽門螺桿菌感染的相關(guān)性

劉安楠，王蕾蕾，張 晏，朱 玲

北京醫(yī)院特需醫(yī)療部，北京100730

由于胰島素抵抗在非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用［1］，所以目前認(rèn)為NAFLD 是胰島素抵抗的肝臟表現(xiàn)［2］。除了通常的危險(xiǎn)因素如久坐的生活方式和飲食習(xí)慣外，近期的一項(xiàng)綜述認(rèn)為幽門螺桿菌感染(Helicobacter pylori，H.pylori)是胰島素抵抗的多種危險(xiǎn)因素中的一項(xiàng)［3］。H.pylori 是一種革蘭氏陰性微需氧菌，主要生長(zhǎng)在胃黏膜的深層，清除困難，H. pylori感染在發(fā)展中國(guó)家居民中高度流行。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床資料表明，H. pylori 感染可能參與胃腸外疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程［4-5］。然而，只有有限的臨床數(shù)據(jù)提示H.pylori感染可能是NAFLD 進(jìn)展的危險(xiǎn)因素［6-8］。我們的研究目的是了解北京地區(qū)體檢人群中NAFLD患者的H.pylori 感染狀況，探討H. pylori 感染是否為NAFLD 發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011 年1 月-2011 年12 月于北京醫(yī)院體檢中心進(jìn)行健康體檢，體檢數(shù)據(jù)完整、進(jìn)行了13C-尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)及腹部超聲檢測(cè)的受試者。共入選14 373 人，男9 164 人，女5 209 人，年齡18 ～101 歲，平均年齡(49.97 ±13.01)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近1 個(gè)月使用過(guò)抗生素、鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑;(2)近1 周有上消化道出血病史;(3)有認(rèn)知功能障礙或精神疾病;(4)有嚴(yán)重心血管、肝、腎功能不全者;(5)有胃部分或全部切除手術(shù)史;(6)明確診斷病毒性肝炎、肝硬化者;(7)每周攝入乙醇量男性≥140 g，女性≥70 g 者。

1.2 主要測(cè)試指標(biāo)及方法

1.2.1 體格檢查:常規(guī)測(cè)量身高、體質(zhì)量、血壓、腰圍，由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專職人員使用專用儀器測(cè)量。計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2 血液化驗(yàn)檢查:清晨空腹采集靜脈血，檢測(cè)空腹血糖(GLU)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。

1.2.3 超聲檢測(cè):應(yīng)用飛利浦(意大利)PHILIPS IU22高分辨率多功能彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)，受試者空腹10 ～12 h，每位受試者由兩名超聲診斷科主治醫(yī)師進(jìn)行腹部超聲檢查，并統(tǒng)一出具報(bào)告。

1.2.4 H.pylori 檢測(cè):采用13C-尿素呼氣試驗(yàn)試劑盒(北京勃然制藥有限公司生產(chǎn))由專職人員進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)方法:受試者空腹或禁食2 h 以上接受檢測(cè);受試者維持正常呼氣，將吸管插入1 個(gè)樣品管底部，用吸管將氣徐徐呼入樣品管持續(xù)4 ～5 s，拔出吸管，立即扭緊試管蓋，此收集的為0 min 呼氣;受試者用80 ～100 ml涼飲用水送服尿素［13C］顆粒一瓶后，靜坐。30 min 后受試者按上述收集方法收集呼氣。將收集的0 min、30 min 的呼氣樣品管在相應(yīng)的儀器上進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.5 診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)《第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》［9］，13C-尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性可診斷H.pylori現(xiàn)癥感染。H.pylori 檢測(cè)陽(yáng)性判斷值:檢測(cè)值≥4. 0 ± 0. 4 時(shí)，可判定受試者為H. pylori 陽(yáng)性。NAFLD 工作定義［10］:(1)肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)其他原因可供解釋;和(或)(2)有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT 和(或)AST、GGT 持續(xù)增高半年以上。超重和肥胖:采用《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》［11］標(biāo)準(zhǔn):BMI ＜24 kg/m2且≥18 kg/m2時(shí)為正常;≥24 kg/m2且＜28 kg/m2時(shí)為超重;≥28 kg/m2時(shí)為肥胖。中心型肥胖:男性腰圍≥85 cm，女性腰圍≥80 cm。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 12.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以s 表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)或方差分析，率的比較用χ2檢驗(yàn)，多因素分析應(yīng)用非條件Logistic 逐步回歸分析，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 NAFLD 組有吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史比例均高于非脂肪肝組。NAFLD 組腰圍較非脂肪肝組明顯增高。NAFLD 組ALT、AST、GGT、GLU、TG、TC、LDL-C 水平較非脂肪肝組高，而HDL-C 水平較非脂肪肝組低(P ＜0.05，見(jiàn)表1)。

表1 NAFLD 組與對(duì)照組一般情況比較Tab 1 Comparison of the general situation between the NAFLD group and the control group

2.2 不同年齡段NAFLD 及H.pylori 陽(yáng)性檢出率共檢出NAFLD 者5 381 例(37.44%)，H.pylori 陽(yáng)性者4 343 例(30.22%)。NAFLD 及H. pylori 陽(yáng)性檢出率均在50 ～59 歲最高，分別達(dá)46. 27% 和32. 38%。NAFLD 及H. pylori 陽(yáng)性檢出率隨年齡變化趨勢(shì)相同(見(jiàn)表2)。

2.3 NAFLD 患者中H. pylori 陽(yáng)性與H. pylori 陰性比較 NAFLD 患者中H.pylori 陽(yáng)性者較H.pylori 陰性者BMI高、TG 高，而HDL-C 低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而肝功指標(biāo)、血糖、尿酸相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05，見(jiàn)表3)。

2.4 NAFLD 的相關(guān)危險(xiǎn)因素多因素Logistic 回歸分析 將是否患有NAFLD 作為因變量行Logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)性別(男性)、年齡、BMI、高血壓病史、H.pylori感染、TG 均與NAFLD 密切相關(guān)(P ＜0.05)，而糖尿病病史及吸煙史與NAFLD 無(wú)相關(guān)性(見(jiàn)表4)。

表2 不同年齡段NAFLD 及H. pylori 陽(yáng)性檢出率比較［例數(shù)(%)］Tab 2 Comparison of distributed situation of NAFLD and H.pylori infection in different age［n(%)］

3 討論

H.pylori 是一種定植于人胃黏膜的革蘭氏陰性菌，能長(zhǎng)期在胃中生長(zhǎng)繁殖。近年研究發(fā)現(xiàn)H. pylori感染不僅與慢性胃病有關(guān)，還與多種胃腸道外疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。Polyzos 等［3］進(jìn)行的系統(tǒng)性回顧分析顯示，H.pylori 感染與胰島素抵抗密切相關(guān)，認(rèn)為H.pylori 感染可能是糖尿病和NAFLD 的重要危險(xiǎn)因素。日本的一項(xiàng)研究認(rèn)為H. pylori 感染是NAFLD 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［8］。我國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)成人NAFLD 患病率在15%左右［12］;同時(shí)我國(guó)H. pylori 感染率總體上也很高，成人中感染率達(dá)到40% ～60%［9］。進(jìn)一步研究?jī)烧哧P(guān)系非常必要。

脂質(zhì)代謝紊亂所導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)度蓄積是NAFLD 形成的必備條件。有研究表明H. pylori 感染可引起脂質(zhì)代謝異常。Kucukazman 等［13］研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染的患者TC 和LDL 水平較非感染者升高，H.pylori感染與TC 和LDL 成正相關(guān)。徐暉［14］研究發(fā)現(xiàn)，隨著脂肪變程度加重，H. pylori 感染的幾率升高。說(shuō)明肝組織脂肪變程度與H. pylori 感染有一定關(guān)系;并提示H.pylori 感染可能與肥胖、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥的發(fā)生有關(guān)。

表3 NAFLD 患者中H.pylori 陽(yáng)性與H.pylori 陰性的指標(biāo)比較(s)Tab 3 Comparison of test results between H.pylori infection and non-H.pylori infection in NAFLD patients (s)

表3 NAFLD 患者中H.pylori 陽(yáng)性與H.pylori 陰性的指標(biāo)比較(s)Tab 3 Comparison of test results between H.pylori infection and non-H.pylori infection in NAFLD patients (s)

H.pylori 陽(yáng)性(n=1657)H.pylori 陰性(n=3724) t 值 P值BMI(kg/m2)26.99 ±2.93 25.42 ±2.02 10.693 0.022腰圍(cm) 92.63 ±7.95 92.17 ±8.18 0.577 0.500 ALT(μ/L) 33.79 ±23.71 33.59 ±22.54 0.296 0.756 AST(μ/L) 28.05 ±10.53 28.11 ±10.37 0.187 0.802 GGT(μ/L) 46.71 ±39.37 46.64 ±41.51 0.057 0.808 GLU(mmol/L) 6.01 ±1.39 5.98 ±1.49 0.746 0.949 TG(mmol/L) 2.33 ±1.61 2.01 ±1.29 26.502 0.020 TC(mmol/L) 5.37 ±0.99 5.37 ±1.02 0.027 0.464 LDL-C(mmol/L) 3.10 ±0.72 3.08 ±0.73 0.825 0.742 HDL-C(mmol/L) 1.21 ±0.25 1.32 ±0.25 19.535 0.007尿酸(mmolo/L)357.07 ±77.30 359.57 ±80.24 1.062 0.077

表4 NAFLD 相關(guān)危險(xiǎn)因素多因素Logistic 回歸分析Tab 4 Multiple factor Logistic regression analysis of the related risk factors for NAFLD

目前認(rèn)為H.pylori 參與肝臟病理?yè)p傷的主要機(jī)制為H.pylori 經(jīng)奧狄氏括約肌逆行，對(duì)干細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，加重肝損害;H.pylori 致病成分誘導(dǎo)局部淋巴細(xì)胞及粒細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎癥因子，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)而加重肝損害;H.pylori還可通過(guò)某些毒力因子誘導(dǎo)免疫反應(yīng)損傷肝臟。H.pylori 最顯著的生物學(xué)特征之一是可以產(chǎn)生尿素酶分解尿素，在細(xì)菌周圍形成“氨云”，使血氨增加，加之H.pylori 的肝細(xì)胞毒作用，可加重肝損傷。

我們的體檢人群橫斷面研究顯示:NAFLD 及H.pylori感染陽(yáng)性率均在50 ～59 歲最高，分別達(dá)46.27%和32.38%。NAFLD 及H. pylori 陽(yáng)性檢出率隨年齡變化趨勢(shì)相同，提示兩者之間可能有一定的相關(guān)性。與徐暉［14］的研究不同，我們的研究顯示，NAFLD 患者中H.pylori 陽(yáng)性者較H.pylori 陰性者BMI高、TG 高、HDL-C 低，而肝功指標(biāo)、血糖、尿酸無(wú)顯著差異。產(chǎn)生不同結(jié)果可能的原因是H.pylori 的檢測(cè)方法不同，脂肪肝狀態(tài)不同，部分研究樣本量有限及存在其他潛在的混雜因素。

本文尚有一定的局限性，雖然我們的研究對(duì)象樣本量較大，但橫斷面研究不能很好地推測(cè)H. pylori 感染與NAFLD 兩者之間的因果關(guān)系。H. pylori 感染是否在NAFLD 發(fā)病機(jī)制中起到作用，需要進(jìn)一步隊(duì)列研究證實(shí)。

總之，H.pylori 感染可能是NAFLD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。如果能夠進(jìn)一步證實(shí)H. pylori 感染在NAFLD 發(fā)病機(jī)制中的使動(dòng)作用，清除H.pylori 可以作為NAFLD治療的選擇之一［15］，可以為脂肪肝防治提供新的思路。

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