水溶液常溫條件下制備咪唑啉硫酮類雜環(huán)化合物

（天津大學理學院，天津300072）

咪唑是優(yōu)良的“生物配體”，作為多種酶的活性中心，參與許多生物化學過程，其衍生物是許多藥物和酶抑制劑的重要組成部分，具有特異的質子授受性、共軛酸堿性以及選擇絡合性?；谝陨蟽?yōu)點，含咪唑環(huán)化合物的合成已成為研究熱點。其中咪唑啉硫酮類和咪唑啉酮類雜環(huán)化合物已有很深的研究，被廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、工業(yè)添加劑等領域［1－4］。

基于二硫化碳與伯胺在嘧啶或乙醇中反應可以得到對稱的硫酮以及對硫脲制備方法的深入研究，咪唑啉硫酮類雜環(huán)化合物的合成方法也不斷得到改進。Kretzschmar等［5］在乙醇溶液中由二氯甲烷和乙二胺通過三乙胺和硫的作用反應合成2－咪唑啉硫酮。Marco等［6］先以ZnO和Al2O3合成催化劑Zn－Al HT－（500），再在100℃下催化乙二胺與過量二硫化碳反應合成2－咪唑啉硫酮。Zhivotova等［7］在非強酸條件下由乙二胺和二硫化碳通過多次高溫回流反應合成2－咪唑啉硫酮。Liang等［8］基于四溴化碳對胺類化合物和二硫化碳“一鍋法”反應的促進作用，提出了新的“一鍋法”合成2－咪唑啉硫酮。雖然以上方法都可用于制備2－咪唑啉硫酮，但是存在反應溫度高、反應過程中會用到大量的有毒物質等缺點。鑒于此，作者在水相中以乙二胺與二硫化碳常溫反應制備2－咪唑啉硫酮，并對底物進行了擴展，該方法過程簡便、條件溫和、腐蝕小、符合“綠色化學”理念，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

乙二胺、鄰苯二胺、二硫化碳、L－（＋）－酒石酸、1，2－環(huán)己二胺、鄰氨基苯酚、氫氧化鉀、氯乙酸、1，6－己二胺、鹽酸萘乙二胺等均為分析純。

薄層層析硅膠板，煙臺江友硅膠開發(fā)有限公司；X－4 型顯微熔點測定儀，北京泰克儀器有限公司；Avater 370型傅立葉變換紅外光譜儀，美國Nicolet公司；AVANCE Ⅲ400 MHz型核磁共振譜儀，Bruker公司；LCQ DECA XP 型液－質聯(lián)用儀，美國Thermo Finnigan公司。

1.2 方法

以乙二胺和二硫化碳的反應為例。

第一階段：在50 mL 燒杯中加入2.8g（0.041 mol）氫氧化鉀和4mL 蒸餾水，攪拌使氫氧化鉀溶解后移入50mL三口燒瓶中，并加入1.5g（0.025mol）乙二胺。稱取1.9g（0.025mol）二硫化碳加入滴液漏斗中，并加入1mL蒸餾水做液封，逐滴加入到上述三口燒瓶中。密封并常溫攪拌2h，可觀察到二硫化碳的油狀液滴逐漸消失，溶液逐漸變?yōu)槌燃t色（深）。

另取一個燒杯，加入1g（0.025 mol）氫氧化鈉、2.35g（0.025mol）氯乙酸和4mL 蒸餾水后攪拌，配制成氯乙酸鈉溶液。

第二階段：在三口燒瓶上加裝回流冷凝管，將配制好的氯乙酸鈉溶液加入到上步的橙紅色溶液中，繼續(xù)攪拌反應，此時反應放熱強烈，溶液逐漸變?yōu)榱咙S色，并有沉淀產(chǎn)生。10h 后，停止攪拌，過濾得到產(chǎn)物1.333g，產(chǎn)率52%，熔點198～201 ℃［8］。

在得到目標產(chǎn)物的同時，會副產(chǎn)巰基乙酸，可通過蒸餾分離。

1.3 反應條件優(yōu)化

以乙二胺與二硫化碳反應生成2－咪唑啉硫酮的反應為例，對反應物濃度、反應時間、反應溫度、堿、催化劑等反應條件進行優(yōu)化。

1.4 底物擴展

分別以鄰苯二胺、1，2－環(huán)己二胺、鄰氨基苯酚、1，6－己二胺、鹽酸萘乙二胺為底物，與二硫化碳反應合成咪唑啉硫酮類雜環(huán)化合物。

1.5 產(chǎn)物結構表征

利用熔點、核磁共振氫譜、紅外光譜、質譜對產(chǎn)物進行表征。

2 結果與討論

2.1 反應條件優(yōu)化

2.1.1 反應物濃度

設定第一階段使用的蒸餾水為XmL，配制氯乙酸鈉溶液時使用的蒸餾水為YmL。通過改變?nèi)軇┱麴s水的用量X、Y，控制反應物濃度以考察其對反應的影響，結果見表1。

表1 反應物濃度對反應的影響Tab.1 Effect of reactant concentration on reaction

由表1可知，隨著蒸餾水用量的減少即反應物濃度的增大，產(chǎn)率明顯提高。當?shù)谝浑A段蒸餾水用量為2mL，配制氯乙酸鈉溶液的蒸餾水用量為1mL時，產(chǎn)率最高為28%。

2.1.2 反應時間

實驗發(fā)現(xiàn)，第一階段乙二胺與二硫化碳反應2h時，二硫化碳的油狀液滴在水相中已經(jīng)無法看到，所以第一階段反應時間固定為2h。第二階段是生成產(chǎn)物的關環(huán)反應，當反應時間為10h時，產(chǎn)率為52%，反應時間縮短為5h時，產(chǎn)率降低到26%，因此，第二階段反應時間以10h為宜。

2.1.3 反應溫度

第一階段，常溫下二硫化碳就已經(jīng)與乙二胺完全反應，并且二硫化碳易揮發(fā)，加熱易造成損失，所以此階段保持室溫反應。

第二階段，保持反應溫度為75 ℃，加入氯乙酸鈉溶液，恒溫攪拌反應10h，溶液逐漸變?yōu)榈S色，得到白色晶體沉淀1.212g，產(chǎn)率48%。

2.1.4 堿

為了使反應環(huán)境更溫和，用等物質的量的碳酸鉀代替氫氧化鉀。實驗發(fā)現(xiàn)，第一階段反應2.5h時油滴狀的二硫化碳才基本消失，溶液變?yōu)槌壬?；第二階段溶液變?yōu)辄S色渾濁液，過濾得到產(chǎn)物1.064g，產(chǎn)率42%。綜合考慮，選擇氫氧化鉀進行反應。

2.1.5 催化劑

在配制氯乙酸鈉溶液時，加入0.25g（0.0015 mol）碘化鉀作為催化劑，反應后得到產(chǎn)物1.312g，產(chǎn)率52%。因此，添加催化劑碘化鉀有利于提高產(chǎn)率。

2.2 底物擴展

2.2.1 鄰苯二胺與二硫化碳的反應

在50 mL 燒杯中加入0.56g（0.0082 mol）氫氧化鉀和15mL蒸餾水，配制成氫氧化鉀溶液并移入50 mL三口燒瓶中。加入0.54g（0.005mol）鄰苯二胺，攪拌溶解。24h 后鄰苯二胺完全溶解，溶液變?yōu)樽厣?。逐滴加?.38g（0.005mol）二硫化碳，室溫攪拌反應2h。

在燒杯中加入0.2g（0.005mol）氫氧化鈉、0.47g（0.005mol）氯乙酸和1mL蒸餾水，配制成氯乙酸鈉溶液。將氯乙酸鈉溶液加入三口燒瓶中，繼續(xù)室溫攪拌，棕色溶液中逐漸有沉淀產(chǎn)生。10h后，過濾得到產(chǎn)物0.40g，產(chǎn)率53.3%，熔點279～283℃［9］。

2.2.2 1，2－環(huán)己二胺與二硫化碳的反應

1）中間體的制備

在一個裝有機械攪拌的圓底燒瓶中加入7.5g（0.05mol）L－（＋）－酒石酸和20mL蒸餾水，室溫攪拌至反應物溶解，再加入12mL（0.097mol）1，2－環(huán)己二胺，反應放熱，控制滴加速度，使溫度保持在70 ℃，再加入50mL 冰醋酸，控制滴加速度，使溫度為90 ℃。當加入冰醋酸時，立即可以看到白色沉淀，加快攪拌速度，并降溫至室溫，保持2h，再在冰水浴中降溫至0～5 ℃，保持2h，然后將沉淀過濾，先用50mL、溫度為5 ℃的蒸餾水洗滌1次，再用25mL甲醇洗滌5次（每次5mL），40 ℃減壓干燥，得到白色固體9.24g，產(chǎn)率70%［10］。

2）目標產(chǎn)物的制備

在50 mL 燒杯中加入0.28g（0.0041 mol）氫氧化鉀和3.5 mL 蒸餾水，配制成氫氧化鉀溶液并移入50mL 三口燒瓶中。加入0.68g（0.0025 mol）中間體，溶液變?yōu)樽攸S色。逐滴加入0.19g（0.0025mol）二硫化碳，室溫攪拌反應2h，溶液逐漸變?yōu)榧t棕色。

取0.1g（0.0025mol）氫氧化鈉、0.235g（0.0025 mol）氯乙酸和1mL 蒸餾水，配制成氯乙酸鈉溶液并加入三口燒瓶中，繼續(xù)攪拌反應。溶液由紅棕色逐漸變?yōu)辄S色，并有沉淀產(chǎn)生。10h后，停止攪拌，過濾得產(chǎn)物0.158g，產(chǎn)率41%，熔點199～202 ℃［11］。

2.2.3 鄰氨基苯酚與二硫化碳的反應

在50mL燒杯中加入0.56g（0.0082mol）氫氧化鉀和3mL蒸餾水，配制成氫氧化鉀溶液并移入50mL三口燒瓶中。加入0.55g（0.005mol）鄰氨基苯酚，溶液變?yōu)楹诰G色。逐滴加入0.38g（0.005mol）二硫化碳，室溫攪拌反應2h，溶液逐漸變?yōu)槟G色。

取0.2g（0.005 mol）氫氧化鈉、0.47g（0.005 mol）氯乙酸和1mL 蒸餾水，配制成氯乙酸鈉溶液并加入三口燒瓶中，繼續(xù)攪拌反應。溶液由墨綠色逐漸變?yōu)辄S綠色，并有沉淀產(chǎn)生，10h后，停止攪拌，過濾得黃色沉淀0.356g。取5mL稀鹽酸（1mol·L－1）洗滌黃色沉淀，再取15mL蒸餾水分3次洗滌沉淀，每次5 mL，過濾得產(chǎn)物0.207 g，產(chǎn)率32%，熔點190～194℃［8］。

2.2.4 1，6－己二胺與二硫化碳的反應

將2mL飽和氫氧化鋰溶液加入50mL三口燒瓶中，再加入0.59g（0.005mol）1，6－己二胺，常溫攪拌1h。然后加入0.23g（0.003mol）二硫化碳，室溫攪拌反應2h，溶液逐漸變?yōu)槌壬?/p>

取0.2g（0.005 mol）氫氧化鈉、0.47g（0.005 mol）氯乙酸和1mL 蒸餾水，配制成氯乙酸鈉溶液并加入三口燒瓶中，繼續(xù)攪拌反應，有黃色沉淀產(chǎn)生。10h后，停止攪拌，過濾得黃色沉淀0.356g。取5mL稀鹽酸（1mol·L－1）洗滌黃色沉淀，再取15mL 蒸餾水分3次洗滌沉淀，每次5mL，過濾得產(chǎn)物0.699g，產(chǎn)率88%，熔點214～216 ℃。

2.2.5 鹽酸萘乙二胺與二硫化碳的反應

在50mL燒杯中加入0.57g（0.0082mol）氫氧化鉀和15mL蒸餾水，配制成氫氧化鉀溶液并移入50 mL三口燒瓶中。加入0.77g（0.003 mol）鹽酸萘乙二胺，常溫攪拌過夜。然后加入0.23g（0.003mol）二硫化碳，室溫攪拌反應2h，溶液逐漸變?yōu)樽厣?/p>

取0.2g（0.005 mol）氫氧化鈉、0.47g（0.005 mol）氯乙酸和1mL 蒸餾水，配制成氯乙酸鈉溶液并加入三口燒瓶中，繼續(xù)攪拌反應，有黃色沉淀產(chǎn)生。10h后，停止攪拌，過濾得黃色沉淀0.356g。取5mL稀鹽酸（1mol·L－1）洗滌黃色沉淀，再取15mL 蒸餾水分3次洗滌沉淀，每次5mL，過濾得產(chǎn)物0.629g，產(chǎn)率92%，熔點178～181 ℃［12］。

2.3 產(chǎn)物結構表征

Ⅰa：1HNMR（400 MHz，DMSO－d6），δ：7.99（br，2H，N），3.43（s，4H，CH2）；IR（KBr），ν，cm－1：3 250，2 883，1 205；MS（ESI），m／z：103.1（M＋1）＋；for C3H6N2S calcd.：102.2。

Ⅱa：1HNMR（400 MHz，DMSO－d6），δ：7.10～7.15（m，4H，benzene－H），12.53（br，2H，N）；IR（KBr），ν，cm－1：3 156，1 513，1 357，1 259，1 180，743，660，601，481，417；MS（ESI），m／z：151.2（M＋1）＋；for C7H6N2S calcd.：150.2。

Ⅲa：1HNMR（400 MHz，DMSO），δ：1.25～1.35（m，4H，cyclohexane－），1.68～1.70（m，2H，cyclohexane－），1.89～1.91（m，2H，cyclohexane－），3.01～3.03（m，2H，cyclohexane－），8.29（br，2H，NH）；IR（KBr），ν，cm－1：3 213，2 933，1 508，1 352，1 218，1 170，1 139，1 101，702，484；MS（ESI），m／z：157.1（M＋1）＋；for C7H12N2S calcd.：156.2。

Ⅳa：1HNMR（400 MHz，DMSO），δ：1.65～1.74，3.09（br，4H，－C；IR（KBr），ν，cm－1：3 172，2 969，1 556，1 430，1 361，1 205，664，413；MS（ESI），m／z：117.1（M ＋1）＋；for C4H8N2S calcd.：116.2。

3 結論

在水相中，以乙二胺和二硫化碳常溫反應制備2－咪唑啉硫酮，對制備條件進行了優(yōu)化，探討了不同底物對反應的影響，并通過熔點、核磁共振氫譜、紅外光譜、質譜對產(chǎn)物進行了表征。結果表明，1，2－環(huán)己二胺、鄰苯二胺、鄰氨基苯酚、1，6－己二胺、鹽酸萘乙二胺等底物均能適用于本反應而得到預期的產(chǎn)物。表明本反應對二胺類化合物和酚類化合物有一定的適用性。長鏈二胺類化合物有望通過本反應合成大環(huán)的關環(huán)產(chǎn)物。該方法過程簡單、條件溫和、產(chǎn)率較高，符合“綠色化學”理念，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

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