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    細(xì)胞骨架與細(xì)胞遷移研究進(jìn)展

    2014-12-25 02:08:35秦偉王婷
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞骨架綜述

    秦偉 王婷

    【摘要】細(xì)胞遷移在腫瘤轉(zhuǎn)移中起著重要作用,遷移的物質(zhì)基礎(chǔ)是微絲、微管和中間絲。微絲、微管以及各種輔助蛋白一起維持著細(xì)胞遷移過程的動態(tài)平衡。許多信號分子都參與和調(diào)節(jié)了這個過程,如 Rho GTPases 家族、MAPK 家族的激酶和FAK 激酶等,它們共同組成了復(fù)雜的調(diào)控細(xì)胞遷移的信號網(wǎng)絡(luò)。本文主要綜述了細(xì)胞骨架及其在細(xì)胞遷移中的變化以及調(diào)控此種變化的分子機(jī)制。

    【關(guān)鍵詞】細(xì)胞骨架;細(xì)胞遷移;綜述

    【中圖分類號】R365【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517(2014)23-0024-02

    1細(xì)胞骨架概況

    細(xì)胞骨架是真核細(xì)胞中與維持細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞運(yùn)動有關(guān)的纖維網(wǎng)絡(luò),它決定著細(xì)胞的形態(tài),由微絲(microfilaments)、微管(microtubules)和中間絲(intermediate filaments)組成。它們均由單體蛋白以較弱的非共價鍵結(jié)合在一起,構(gòu)成纖維型的多聚體,易于進(jìn)行組裝和去組裝,這正是實(shí)現(xiàn)其功能所必需的。

    1.1微管微管是一種帶有極性的細(xì)胞骨架,直徑25nm左右。它是由α,β兩種微管蛋白亞基結(jié)合形成微管蛋白二聚體,再由微管蛋白二聚體組成的中空長管狀細(xì)胞器結(jié)構(gòu)。微管具有維持細(xì)胞形態(tài)、輔助細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)墓δ?,且可與其他蛋白共同結(jié)合生成多種結(jié)構(gòu)如紡錘體、中心粒、鞭毛、纖毛、神經(jīng)管等結(jié)構(gòu)[1]。

    微管具有生長速度較快解離速度較慢的(+)端和生長速度較慢解離速度較快的(-)端,另外它還是兩種運(yùn)載分子驅(qū)動蛋白(kinesin)和動力蛋白(dynein)的行走軌道,與胞漿內(nèi)的物質(zhì)運(yùn)輸有關(guān)。黏著斑是黏著斑蛋白(Vinculin)將微絲固定到細(xì)胞膜上形成的,當(dāng)細(xì)胞遷移時,微管連同附在其上的動力蛋白可能會釋放信號,促進(jìn)黏著斑的解聚,而后者是黏著斑的周轉(zhuǎn)和其尾部與底質(zhì)分離過程中重要的一步[2, 3]。

    1.2微絲微絲(microfilaments)是由兩股方向相同的肌動蛋白絲以螺旋的形式組成的纖維,呈圓筒狀,是細(xì)胞骨架的主要成分之一,其直徑約7nm。微絲和它的結(jié)合蛋白(association protion)以及肌球蛋白(myosin)三者構(gòu)成化學(xué)機(jī)械系統(tǒng),利用化學(xué)能進(jìn)行機(jī)械運(yùn)動,具有收縮功能。微絲的延長為細(xì)胞的運(yùn)動和遷移性轉(zhuǎn)移提供動力。微絲能被組裝和去組裝,交聯(lián)蛋白(cross-linking protein)有兩個以上肌動蛋白結(jié)合位點(diǎn),起到連接微絲的作用[4]。

    1.3中間纖維中間纖維(intermediate filaments,IF)直徑10nm左右,主要起支撐作用,是最穩(wěn)定也是最復(fù)雜的細(xì)胞骨架成分。不同于微管和微絲,中間纖維是非極性的,不能支持分子有方向性的運(yùn)動。大多數(shù)細(xì)胞中含有一種中間纖維,少數(shù)細(xì)胞含有2種以上。中間纖維具有組織特異性,不同類型的細(xì)胞含有不同的IF蛋白。近年來研究表明,腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移后仍保留有源細(xì)胞的IF,因此可用IF抗體來鑒定腫瘤細(xì)胞的來源。

    2細(xì)胞遷移及其調(diào)控因子

    細(xì)胞遷移是生物體的一個十分重要的生命過程,一般把細(xì)胞遷移的過程大致分成以下4步:①細(xì)胞前端伸出板狀偽足;②偽足于細(xì)胞外基質(zhì)形成新的黏著斑;③細(xì)胞體收縮;④細(xì)胞尾端和周圍基質(zhì)的黏著斑解離致細(xì)胞向前運(yùn)動。細(xì)胞遷移在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中必不可少,而細(xì)胞定向運(yùn)動同樣需要細(xì)胞骨架,尤其是由肌動蛋白組成的微絲骨架的參與。肌球蛋白的收縮、肌動蛋白的聚合、細(xì)胞的黏附都會影響細(xì)胞的遷移。其中肌動蛋白收縮和聚合的協(xié)同作用調(diào)控機(jī)制以及活體中肌動蛋白的動力學(xué)作用在此過程中也較為重要,進(jìn)而影響著腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展。

    肌動蛋白(Actin)有α、β、γ三種亞型,主要分布于真核生物細(xì)胞質(zhì)中,也有少量存在于細(xì)胞核中,Actin根據(jù)其聚集狀態(tài)的不同可分為聚集的F-actin(filment-actin)和單體的G-actin(globule-actin)。在細(xì)胞前沿actin聚合產(chǎn)生的微絲的延長以及由肌球蛋白介導(dǎo)的微絲在細(xì)胞尾部的收縮被認(rèn)為是動物細(xì)胞遷移的主要驅(qū)動力,在細(xì)胞的運(yùn)動過程中起了重要的作用[2-4]。Actin的聚合和解聚是由眾多的結(jié)合蛋白ABPs(actin binding proteins)來調(diào)節(jié)的,已經(jīng)分離的ABPs大約有162種,其中至少有12種是細(xì)胞膜結(jié)合蛋白,有9種是膜受體或離子載體,13種可交聯(lián)微絲,其余的主要是起連接微絲與微管或微絲與中間絲的作用[5]。

    Profilin:Profilin是廣泛存在于真核細(xì)胞中的一種小分子量的肌動蛋白結(jié)合蛋白,能夠調(diào)控肌動蛋白的聚合和解離狀態(tài)。它與ADP-G-actin結(jié)合的親和力較高,當(dāng)收到信號通路傳來的信號時能夠促進(jìn)ADP向ATP轉(zhuǎn)變,從而維持細(xì)胞內(nèi)ATP-G-actin數(shù)量的穩(wěn)定,加快微絲的生長速度[6]。

    Arp2/3 復(fù)合物:Arp2/3復(fù)合物是一種由兩個與actin相關(guān)的蛋白(Arp2和Arp3)和五個其它蛋白組成的七蛋白復(fù)合體,位于細(xì)胞膜的波動邊緣,它能夠與F-actin的側(cè)面結(jié)合。由于它與actin在結(jié)構(gòu)上具有同源性,能夠促使actin成核,因此能制造F-actin的分支點(diǎn),使微絲產(chǎn)生新的F-actin分支。板狀偽足(lamellipodia)中微絲聚合就是Arp2/3復(fù)合物介導(dǎo)的,它可在數(shù)秒內(nèi)組裝微絲[7]。

    ADF/cofilin家族:ADF/cofilin家族均為actin解聚因子,它們都可以提高肌動蛋白單體的水平,且都可以與F-actin以1:1的摩爾比結(jié)合。ADF(actin depolymerizing factor)主要位于上皮細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞中,cofilin有兩個亞型,分別是cofilin-1和cofilin-2,前者主要位于肌肉細(xì)胞中,而后者主要位于非肌肉細(xì)胞中[2]。Cofilin是一種細(xì)胞分化調(diào)節(jié)因子,細(xì)胞靜止時,主要位于細(xì)胞質(zhì)中,細(xì)胞運(yùn)動時則分布于細(xì)胞膜的邊緣[8]。ADF/cofilin能夠與微絲的亞尖端結(jié)合,提高actin單體的解離速率,并減緩ADP-G-actin復(fù)合物中核苷酸的交換,及向ATP-G-actin的轉(zhuǎn)變,從而抑制actin重新組裝成微絲[9]。ADF/cofilin還能夠?qū)-actin進(jìn)行剪切,從而產(chǎn)生更多的actin聚合位點(diǎn),促進(jìn)微絲的組裝。ADF/cofilin位于正在遷移的細(xì)胞的前端,能夠降解已存在的微絲并為新的微絲提供生長所需要的游離G-actin,這對細(xì)胞的運(yùn)動非常重要。另外,cofilin還具有去分支作用,可和Arp2/3 復(fù)合物競爭與actin的結(jié)合,對其進(jìn)行抑制[7-9]。

    3細(xì)胞遷移中的傳導(dǎo)通路

    FAK:黏著斑激酶,大部分的FAK存在于黏著斑中,少部分的FAK存在于細(xì)胞質(zhì)中。FAK為非受體酪氨酸激酶,與細(xì)胞骨架的動態(tài)變化和黏著斑的解離有關(guān),主要參與腫瘤細(xì)胞的遷移、黏附和侵襲功能,是腫瘤細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[10]。當(dāng)FAK在細(xì)胞內(nèi)接收到各種刺激信號后,作為傳感器通過下游復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)影響細(xì)胞骨架、黏著斑和細(xì)胞膜的突出,最終影響細(xì)胞遷移和侵襲能力[11]。最近研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)AK-Tyr397的磷酸化能夠使FAK 在黏著斑上的滯留時間增加,使細(xì)胞尾部黏附的微絲解離,促進(jìn)細(xì)胞的遷移[12]。

    Rho GTPases:Rho GTPases是一類Rho家族中的有GTP酶活性的蛋白,目前已發(fā)現(xiàn)有20多個Rho家族的成員,其中RhoA、Rac1和Cdc42最為常見[13]。Rho GTPases與GDP結(jié)合無活性,而與GTP結(jié)合則呈激活狀態(tài)。Rho GTPases通過非常復(fù)雜的信號通路控制著細(xì)胞的某些最基本的生物功能,如細(xì)胞極化、細(xì)胞運(yùn)動和細(xì)胞分裂等。Rho GTPases通過控制細(xì)胞骨架蛋白的聚集和解離,在細(xì)胞的極化和遷移過程中起到了中心樞紐的作用[14]。Rho GTPases還控制著微絲的組裝。Rho主要在遷移細(xì)胞的中部和尾部發(fā)揮功能,負(fù)責(zé)指導(dǎo)細(xì)胞尾部黏附的蛋白釋放和細(xì)胞體的收縮[15],并可調(diào)控細(xì)胞微管骨架,是調(diào)節(jié)遷移的關(guān)鍵分子[16]。

    MAPKs:MAPKs(mitogen-activated protein kinases)家族包括JNK(Jun N-terminus kinase)、P38和ERK(extracellular signal-regulated kinase)等,它們在結(jié)構(gòu)上的共同點(diǎn)是在激酶區(qū)都包含Thr-x-Tyr序列。MAPKs主要介導(dǎo)了細(xì)胞外部信號傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)部的過程,是細(xì)胞的遷移過程所必需的物質(zhì),所有的真核細(xì)胞內(nèi)都有若干條MAPKs通路作為重要的信息傳遞途徑,以應(yīng)對細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的變化[17]。當(dāng)JNK、P38和ERK通道被激活后,會引起微絲的重排和相應(yīng)的細(xì)胞形態(tài)改變。研究表明,P38參與了生長因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞遷移,其與ERK通路共同調(diào)節(jié)微絲重排時細(xì)胞的遷移能力,但是其作用機(jī)制尚不十分清楚[16]。ERK是細(xì)胞運(yùn)動過程中重要的調(diào)節(jié)因子,它通過不同的途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移。它通過磷酸化MLCK增加其活性,使MLCK 能進(jìn)一步磷酸化來激活myosinⅡ,從而促進(jìn)微絲的收縮,加速細(xì)胞的遷移過程[11]。ERK還通過磷酸化m-calpain參與黏著斑的解聚過程,并能通過多種途徑影響細(xì)胞的粘附過程[10]。

    PI3K:PI3K活化后產(chǎn)物PtdIns(3,4,5)P3在細(xì)胞膜上聚集后,能促進(jìn)細(xì)胞極化的過程,進(jìn)而與PI3K一同調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移過程。在許多細(xì)胞中,PtdIns(3,4,5)P3都能夠顯著提高GTP-Rac的水平。具體機(jī)制是PtdIns(3,4,5)P3直接與Rac鳥嘌呤核苷酸交換因子(Rac-GEF)結(jié)合,激活Rac并使活化的Rac在細(xì)胞遷移方向上積累,活性的Rac1(即Rac1-GTP)進(jìn)一步增強(qiáng)PI3K的活性,形成一個正反饋循環(huán),激活A(yù)rp2/3復(fù)合體,進(jìn)而啟動actin的聚合促進(jìn)細(xì)胞的遷移[18]。

    4結(jié)語

    細(xì)胞遷移在腫瘤轉(zhuǎn)移中起著重要作用,盡管近年來對細(xì)胞遷移分子機(jī)制的研究取得長足進(jìn)展,但仍有很多問題需要解決——如遷移過程中黏附的建立和解離的精細(xì)調(diào)節(jié)機(jī)制,微絲和微管在遷移中的相互協(xié)調(diào)作用機(jī)制等。對細(xì)胞遷移的分子機(jī)制不斷深入認(rèn)識不僅有助于一些生理現(xiàn)象的進(jìn)一步闡明,同時也將為治療腫瘤的藥物開發(fā)提供更多新的思路。

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    (收稿日期:2014.09.03)

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