益氣活血中藥對中晚期胰腺癌放化療療效的影響

劉秀芳，尚培中，李鳳玉，王舒琦

(解放軍251醫(yī)院1.腫瘤科，2.普通外科，河北張家口 075000)

胰腺癌居腫瘤死因第4位，確診時往往已經(jīng)發(fā)生轉移，患者中位生存期不到6個月，是預后最差的腫瘤之一。手術為胰腺癌的主要治療手段，但因胰腺位置深而隱匿，早期胰腺癌患者無特異癥狀，臨床確診時不少患者已屬中晚期，侵犯周圍臟器和轉移，失去了手術的機會［1-4］。因此，對手術不可切除的中晚期胰腺癌患者，放化療成為治療的主要手段。但是，受黃疸、高齡等因素影響，大多數(shù)胰腺癌患者對放化療耐受性差。因此，尋找能夠減輕放化療副反應且提高療效的藥物成為胰腺癌治療的重要研究內容。2004年3月至2012年11月，我院共收治106中晚期胰腺癌患者，我們對其中58例在放化療基礎上給予益氣活血中藥，觀察益氣活血中藥對中晚期胰腺癌放化療療效及副反應的影響，現(xiàn)將治療結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

106例中晚期胰腺癌患者均根據(jù)臨床癥狀、CT或MRI，結合胰腺腫物血管數(shù)字減影(DSA)的影像特征，并經(jīng)病理組織學或細胞學確診，有可測量病灶;按照國際抗癌聯(lián)盟(International Union for Cancer Control，UICC)第6版［4］標準進行TNM分期。將患者按就診順序隨機分為兩組:A組48例，男31例，女17例，年齡41～73歲，平均(61±8)歲;胰頭癌35例，胰體胰尾癌11例，全胰癌2例;Ⅱ期19例，Ⅲ期25例，Ⅳ期4例;病理分型導管細胞癌43例，腺泡細胞癌5例。B組58例，男39例，女19例，年齡38～74歲，平均(60±7.5)歲;胰頭癌41例，胰體胰尾癌12例，全胰癌5例;Ⅱ期23例，Ⅲ期29例，Ⅳ期6例;病理分型導管細胞癌51例，腺泡細胞癌7例。106例患者中82例有腰腹痛，A組37例，B組45例。所有患者KPS評分≥60分，預計生存期在3個月以上，排除嚴重肝腎功能障礙、血常規(guī)異常及化療禁忌。兩組患者性別、年齡、病理、臨床分期等差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法

A組采用三維適形放療聯(lián)合吉西他濱化療，B組在A組放化療基礎上給予益氣活血中藥治療。

1.2.1 三維適形放療 采用Varian 2300 EX直線加速器，Varian Cadplan三維計劃治療系統(tǒng)，Varian 80葉多葉光柵。患者在模擬定位機下先體位固定，行CT掃描定位，掃描間距為5 mm，按照國際輻射單位和測定委員會(ICRU)50號文件規(guī)定標準確定靶體積及周圍重要保護器官，臨床靶區(qū)體積(CTV)范圍包括原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結，邊界為CT片顯示大體腫瘤體積(GTV)外放1 cm，PTV為 CTV外放1.5 cm。經(jīng)Varian Cadplan三維計劃治療系統(tǒng)設計，多葉光柵，4～8個野。90%的劑量曲線包括PTV，脊髓受量≤20 Gy，6 mV-X線局部總劑量為60～70 Gy，每次2 Gy，每周5次。

1.2.2 吉西他濱化療 每周1 000 mg·m-2，30 min靜脈滴注完畢。從三維適形放療第1周起同步化療，每7 d重復1次，直至放療結束。共行6～7個周期。

1.2.3 中藥治療 黃芪30 g，太子參30 g，茯苓15 g，白術 10 g，丹參30 g，赤芍30 g，三棱10 g，雞血藤30 g，茜草30 g，甘草10 g，每天 1劑，每劑水煎濃縮至100 ml左右分兩次服用。

1.3 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)均通過SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進行分析。兩組率的比較用χ2檢驗，Kaplan-Meier法描繪生存曲線。α=0.05為檢驗水準。

2 結 果

2.1 完成治療情況

共有9例(A組7例、B組2例)患者因血小板或白細胞計數(shù)明顯降低而中斷放療1周，最終全部完成放化療。

2.2 急性不良反應

治療期間，主要急性不良反應包括上消化道反應(惡心嘔吐、食欲下降)、腹瀉、白細胞降低、血小板降低等，均能為大多數(shù)患者所耐受，具體見表1。

表1 兩組治療期間急性不良反應比較 例Tab 1 Acute adverse effects during the treatment for advanced pancreatic cancer in two group case

2.3 疼痛緩解情況和生活質量

疼痛強度采用目測劃線法評價，0～10分表示從不痛到劇痛。82例(A組37例、B組45例)疼痛患者治療前均服用不同劑量的中、強阿片類鎮(zhèn)痛藥，治療后A組21例減少劑量，疼痛緩解率為56.8%(21/37);而B組38例減少劑量，疼痛緩解率為84.4%(38/45)，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療后患者生活質量的KPS評分A組有17例提高，15例不變，16例下降;B組31例提高，14例不變，13例下降;兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療后疼痛緩解情況及KPS評分比較例Tab 2 Pain relief and KPS score comparison of advanced pancreatic cancer in two group case

2.4 近期療效

治療后行CT檢查，根據(jù)治療前后胰腺CT評價腫瘤病灶退縮情況。療效評價選用WHO實體瘤療效觀察標準:完全緩解(CR)為腫瘤完全消失;部分緩解(PR)為腫瘤縮小一半以上;穩(wěn)定(SD)為病變無增大，無明顯好轉;進展(PD)為病灶擴大或出現(xiàn)新病灶。有效率按CR+PR計算。兩組治療后的近期療效見表3。正常組織急性期反應按美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)標準評價。

表3 兩組治療后近期效果比較 例Tab 3 Comparison of two sets of short term efficacy after treatment for advanced pancreatic cancer case

2.5 生存率

1、2年生存率A組分別為36.8%、16.6%，B組分別為75.3%、28.2%，總體生存率比較，B組優(yōu)于A組(χ2=9.205，P=0.002)。

3 討 論

胰腺癌是惡性程度極高的實體腫瘤之一，死亡率高和生存期短是其不良預后特征，這與其富有侵襲性和早期診斷困難有關。目前，手術切除仍然是其治愈的唯一機會，但不少患者就診時腫瘤已為晚期或局部晚期，失去了手術治療的機會。因此，放化療為主的綜合治療成為中晚期胰腺癌的主要治療手段。由于內在化療和放射性耐受，需較大劑量時才能抑制或殺傷腫瘤細胞;與此同時，胰腺癌表達多耐藥性基因，只有提高腫瘤組織的藥物濃度，才能克服多耐藥基因引起的抗藥性，放療加靜脈化療二者有協(xié)同作用，能明顯提高胰腺癌的療效。目前，不可切除的局部晚期胰腺癌預后非常差，采用新輔助化療使其實現(xiàn)可切除的結果尚不滿意。Hartlapp等［5］報告1例67歲的婦女在第1次手術探查時證實不可切除，經(jīng)新輔助化療達病理完全緩解;Ogawa等［6］采用放療同時輔助化療的方法對108例不可切除的胰腺癌患者進行治療，結果近期有效率和遠期生存率均明顯提高。這提示我們應更新對不可切除的局部進展期胰腺癌治療理念［5-9］。同時，RNA干擾技術(RNAi)是近年來發(fā)展起來的一種轉錄后基因沉默系統(tǒng)，被認為是最有效的和特異的基因沉默技術，對多種疾病具有治療作用。BCL-2家族成員具有穩(wěn)定線粒體膜的作用，Okamoto等［10］采用RNAi技術對Bcl-2基因敲除，結果顯示，即使在化療藥物濃度很低的情況下仍然具有明顯的抗胰腺癌作用。這提示miRNA能夠控制細胞增殖、分化和凋亡等，特別是對活躍的腫瘤細胞。更多的研究顯示miRNA將成為未來的新的診斷和治療方法。

胰腺周圍組織(如小腸、肝、腎等)對放射耐受性偏低，同時應用靜脈化療，使局部組織充血水腫，加重胃腸道的毒性反應，給治療帶來不利的影響，甚至影響患者進食及體質的恢復。如何減輕放化療造成的嚴重消化道反應、骨髓功能抑制、免疫功能損傷，提高療效，延長遠期生存率是目前惡性腫瘤防治研究的熱點和難點。活血化瘀中藥(丹參、赤芍、茜草、雞血藤、三棱)口服后，消化道黏膜吸收進入門脈系統(tǒng)及周圍組織，可減輕放療和化療藥物對胃腸道及胰腺周圍組織損傷造成的充血水腫，使腫瘤及周圍組織對膽汁排出管道的壓迫減輕，有利于膽汁的排出;茜草能減輕放化療對胃腸道的損傷，促進損傷修復，使胃腸功能較快地恢復，有利于肝臟及胰腺分泌消化酶。而健脾益氣藥黃芪、茯苓、白術、太子參、焦三仙(焦麥芽、焦山楂、焦神曲)的使用，可使患者胃腸功能進一步恢復，進食量增加，體質的改善反過來會減輕放化療的毒副作用。另外活血化瘀藥物具有良好的止痛作用，可誘導腫瘤細胞壞死，具有一定的抗腫瘤作用［11］。

本研究兩組近期總有效率無明顯差異，說明放化療為主的綜合治療依然是中晚期胰腺癌的主要治療手段，中藥可以起輔助治療作用，但不影響近期有效率。1、2年生存率兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，說明益氣活血中藥能明顯提高胰腺癌患者放化療的遠期生存率，分析其原因可能與患者的免疫及骨髓功能狀況有關。胰腺癌患者的免疫功能均偏低，由于放化療的進一步損傷，免疫功能難以恢復。放化療雖使大部分腫瘤細胞壞死，但如不保護免疫及骨髓功能會使機體監(jiān)控癌細胞擴散能力減弱，免疫介導的化療藥物作用減弱，使殘存癌細胞容易生長并轉移，對遠期生存率造成不利的影響。益氣活血中藥能減輕放化療對骨髓功能的抑制，保護機體的免疫功能。

綜上所述，益氣活血中藥能明顯減輕中晚期胰腺癌放化療的急性毒副反應，促進患者臨床癥狀改善，提高遠期生存率。

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