苯并噻唑2-甲酸的合成及應(yīng)用研究進(jìn)展

侯巍巍，白金泉，吳翠敏

(北京工業(yè)大學(xué) 環(huán)境與能源工程學(xué)院 化學(xué)化工系，北京 100124)

雜環(huán)化合物對(duì)改善生命體機(jī)能有很大的作用，其與材料科學(xué)有著十分密切的關(guān)系。目前，對(duì)雜環(huán)化合物的研究已越來(lái)越深入，并不斷改善、影響著人們的生活。其中，苯并噻唑雜環(huán)類化合物是有機(jī)合成反應(yīng)的先導(dǎo)骨架與母體之一。自1879 年Hofmann 首次介紹了2-氯和2-苯基苯并噻唑以來(lái)，越來(lái)越多的衍生物被合成。該類化合物因具有藥理及生物活性而被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥等領(lǐng)域［1-3］。

苯并噻唑衍生物的取代分為苯環(huán)上和2 位上的取代，而2 位取代衍生物活性基團(tuán)對(duì)其本身活性影響較大。李炎等［4］則介紹了一系列2-取代苯并噻唑衍生物的合成方法。本文將對(duì)苯并噻唑2-甲酸的合成及應(yīng)用進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

1 合成方法

1.1 CO2 羧化法

二氧化碳(CO2)被視為廉價(jià)、可再生、來(lái)源豐富且用途廣泛的能源。在過(guò)去的十幾年內(nèi)，其作為對(duì)過(guò)渡金屬介導(dǎo)激活劑已受到越來(lái)越多的關(guān)注。CO2作為C1 源和與它羧化的親核物質(zhì)間可以形成新的C—C 骨架，被視為羧酸及其衍生物合成的極具優(yōu)勢(shì)的原料。但是由于CO2極高的熱力學(xué)及動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，使親核試劑被限制在某些具有金屬活性的不飽和烴類及活性金屬有機(jī)試劑如格氏試劑。為了探索CO2對(duì)親核試劑的羧化反應(yīng)，許多科研工作者做了不同程度的研究。

1.1.1 CO2直接羧化法 Oleg Vechorkin 等［5］用CO2羧化法，通過(guò)改變催化劑的種類等條件合成了苯并噻唑2-甲酸。

圖1 直接羧化苯并噻唑制備苯并噻唑2-甲酸Fig.1 Direct carboxylation of benzothiazolea

表1 直接羧化苯并噻唑的反應(yīng)條件Table 1 Conditions for direct carboxylation of benzothiazolea

苯并噻唑2-甲酸(見(jiàn)圖1)，具體方案及轉(zhuǎn)化率如表1 所示。由表1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，該課題組在沒(méi)有金屬催化劑只在Cs2CO3基質(zhì)的條件中，用CO2作C1 源合成了苯并噻唑2-甲酸，轉(zhuǎn)化率達(dá)到100%，反應(yīng)式見(jiàn)圖2，反應(yīng)得到的雜環(huán)酸與酯在醫(yī)藥及材料科學(xué)中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。與其他方法相比，此方法具有原子經(jīng)濟(jì)性的優(yōu)勢(shì)，適用于工業(yè)生產(chǎn)。

圖2 直接羧化苯并噻唑制備苯并噻唑2-甲酸Fig.2 Direct carboxylation of benzothiazolea

1.1.2 卡賓金(Ⅰ)催化CO2羧化法 Ine I F Boogaerts 等［6］用(IPr)AuOH(IPr =1，3-二(二異丙基)苯并咪唑-2-自由基)作催化劑，用CO2作C1 源合成了苯并噻唑2-甲酸，產(chǎn)率為76%(圖3)。該課題組的研究，為卡賓金屬催化劑催化合成苯并噻唑2-甲酸的研究奠定了基礎(chǔ)。

圖3 用［(IPr)AuOH］羧化苯并噻唑Fig.3 Carboxylation of benzothiazole with［(IPr)AuOH］

1.1.3 卡賓銅(Ⅰ)催化CO2羧化法 Ine I F Boogaerts 等［7］用卡賓銅(［Cu(IPr)OH］(IPr =1，3-二(二異丙基)苯并咪唑-2-自由基))作催化劑，初步探索了CO2羧化苯并雜環(huán)化合物的機(jī)理，設(shè)想出催化羧化的機(jī)理環(huán)，并成功用苯并噻唑制備了苯并噻唑2-甲酸(圖4)。目前，該課題組主要著力于分析催化劑成分不同對(duì)羧化機(jī)理產(chǎn)生的影響。

圖4 用［Cu(IPr)OH］羧化苯并噻唑Fig.4 Carboxylation of benzothiazole with［Cu(IPr)OH］

Hiroshi Inomata 等［8］用1，2，3-三唑-5-甲基銅(Ⅰ)化合物(［(TPr)CuCl］)有效的催化CO2羧化苯并雜環(huán)化合物得到相應(yīng)的酯，并將［(TPr)CuCl］與卡賓銅(Ⅰ)催化效果進(jìn)行對(duì)比并用氣相色譜檢測(cè)產(chǎn)率，結(jié)果顯示，［(TPr)CuCl］催化速率更快，產(chǎn)率更高;在反應(yīng)3 h 后用［(TPr)CuCl］催化的反應(yīng)產(chǎn)率已達(dá)到91%;反應(yīng)5 h 后［(TPr)CuCl］和卡賓銅(Ⅰ)兩種催化劑催化羧化的產(chǎn)率分別為93%和86%;反應(yīng)8 h 后兩者產(chǎn)率均趨于穩(wěn)定。該課題組在此基礎(chǔ)上，用［(TPr)CuCl］作催化劑，催化羧化了苯并噻唑類化合物(圖5)，用氣相色譜法檢測(cè)其產(chǎn)率可達(dá)到75%。此外，該課題組分析推測(cè)了［(TPr)CuCl］催化羧化的機(jī)理，并推測(cè)［(TPr)-CuCl］和卡賓銅(Ⅰ)的催化羧化機(jī)理可能很相似:首先，(TPr)CuCl 和t-BuOK 發(fā)生金屬置換反應(yīng)得到(TPr)Cu(OBut)，然后利用銅(Ⅰ)醇鹽與苯并噻唑反應(yīng)將苯并噻唑的C—H 骨架去區(qū)質(zhì)子化得到(TPr)(苯并噻唑)Cu，將CO2引入到Cu—C 鍵間得到銅酸鹽，最終再利用金屬置換反應(yīng)得到羧酸鉀鹽;在整個(gè)過(guò)程中銅(Ⅰ)醇鹽是可循環(huán)再生利用的，如圖6 所示。該課題組對(duì)卡賓金屬催化合成機(jī)理的推測(cè)，勢(shì)必是卡賓催化合成羧酸研究進(jìn)展中較為重要的一步。

圖5 用［(TPr)CuCl］羧化苯并噻唑Fig.5 Carboxylation of benzothiazole with［(TPr)CuCl］

圖6 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig.6 Plausible reaction mechanism

1.2 水解法

1.2.1 酯水解生成酸 Kamps Jos J A G 等［9］用苯并噻唑2-甲酸乙酯為原料，以甲醇為溶劑，在室溫下于NaOH 溶液體系中反應(yīng)1 h，最終得到苯并噻唑2-甲酸，產(chǎn)率為92%(圖7)。

圖7 酯水解生成苯并噻唑2-甲酸Fig.7 Hydrolysis of ester for 2-benzothiazolecarboxylic acid

圖8 酯水解生成苯并噻唑2-甲酸Fig.8 Hydrolysis of ester for 2-benzothiazolecarboxylic acid

在此基礎(chǔ)上，采用同樣的原理，通過(guò)改變反應(yīng)液后處理的酸性條件，研究了制備苯并噻唑2-甲酸的方法:以苯并噻唑2-甲酸乙酯為原料，四氫呋喃(THF)作溶劑，在室溫下于NaOH 和水的混合體系中反應(yīng)1 h，并用HCl 調(diào)節(jié)溶液酸性到pH 值為3，最終得到苯并噻唑2-甲酸，產(chǎn)率為80%(圖8)。

1.3 高錳酸鉀氧化法

Vamsi Krishna K 等［10］用2-甲基苯并噻唑?yàn)樵?，在酸性高錳酸鉀(KMnO4)作氧化劑的條件下，合成了苯并噻唑2-甲酸。該課題組先將原料液處于KMnO4水溶液中回流，冷凝;再用H2SO4水溶液處理反應(yīng)液，最終得到產(chǎn)物苯并噻唑2-甲酸(圖9)。此制備方法，經(jīng)過(guò)強(qiáng)酸催化與處理，對(duì)反應(yīng)設(shè)備腐蝕較嚴(yán)重，并且最終反應(yīng)液對(duì)環(huán)境危害性較大，因此，可能不太適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

圖9 苯并噻唑2-甲酸的合成Fig.9 Synthesis of 2-benzothiazolecarboxylic acid

1.4 Phillips 合成法

Walker Daniel P 等［11］用鄰氨基苯硫酚與乙二酸二乙酯作原料，利用Phillips 合成法，回流4 h 后，在室溫下，以NaOH 為助劑，甲醇為溶劑，反應(yīng)1 h ，最終得到產(chǎn)品苯并噻唑2-甲酸(圖10)。反應(yīng)機(jī)理可能為:氮原子對(duì)羰基碳發(fā)生親核進(jìn)攻，得到酰胺中間體，隨后硫原子又發(fā)生親核進(jìn)攻而脫水閉環(huán)。該方法是利用鄰氨基苯硫酚合成苯并噻唑類衍生物常用的制備方法。

圖10 苯并噻唑2-甲酸的合成Fig.10 Synthesis of 2-benzothiazolecarboxylic acid

1.5 其他合成方法

Ahmad M Farag 等在新的取代噻吩合成過(guò)程中得到了苯并噻唑2-甲酸;當(dāng)用濃鹽酸酸化噻吩衍生物反應(yīng)液并經(jīng)抽濾、水洗及干燥后，母液中出現(xiàn)了一種沉淀物，將沉淀物重結(jié)晶后用紅外光譜等分析，結(jié)果顯示，沉淀物為苯并噻唑2-甲酸。

此外，用二聚酯(見(jiàn)圖11)在NaOH 溶液中，30 ℃條件下反應(yīng)2 h，再經(jīng)酸化最終也制得了苯并噻唑2-甲酸，如圖11 所示。

圖11 苯并噻唑2-甲酸的合成Fig.11 Synthesis of 2-benzothiazolecarboxylic acid

2 應(yīng)用

2.1 醫(yī)學(xué)及醫(yī)藥領(lǐng)域

2-取代苯并噻唑類衍生物作為一種含氮雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物活性與藥理活性［12-14］，被作為重要的藥物合成結(jié)構(gòu)單元。苯并噻唑2-甲酸，作為2-取代苯并噻唑化合物，是一種重要的有機(jī)醫(yī)藥中間體［15-18］，在抗癌、消炎、抗病毒等方面發(fā)揮著重要的作用。

2.1.1 抗病毒作用嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥(severe acute respiratory syndrome，SARS)是一種具有高度傳染性和致命性的呼吸道疾病，8 000 多人曾被感染;其中10%的感染者死在SARS 出現(xiàn)的幾個(gè)月內(nèi)。權(quán)威專家和世界衛(wèi)生組織(WHO)之間合作研究出了新型冠狀病毒(CoV)，并把它作為快速識(shí)別SARS 感染病因的試劑。

Pillaiyar Thanigaimalai 等［19］介紹了低分子量肽SARS 冠狀病毒胰凝乳蛋白酶(3CL)抑制劑的設(shè)計(jì)與合成方法。3CL 也稱為主蛋白酶，在形成病毒聚蛋白的過(guò)程以及控制復(fù)制酶活性中起著很大的作用。一系列的研究結(jié)果顯示，二肽型蛋白酶抑制劑對(duì)3CL 有中度至良好的抑制活性。特別引起注意的是化合物A 和B(圖12)的抑制活性尤其好，其抑制常數(shù)(Ki)值分別是0.39，0.33 mmol/L。該課題組模擬了化合物A 與SARS 冠狀病毒3CL 蛋白酶的結(jié)合作用。通過(guò)對(duì)肽類化合物以及其對(duì)SAR 有效的抑制活性的初步研究，得知化合物的某些結(jié)構(gòu)特征增強(qiáng)了其自身的抑制活性。這些結(jié)構(gòu)分別是:苯并噻唑的頭部處于S1’位，一個(gè)-內(nèi)酰胺單元處于S1位，適當(dāng)疏水性的亮氨酸處于S2 位，處于N-芳基甘氨酸與骨干H 供體間一個(gè)H 處于S3 位。研究結(jié)果表明作為有效部位，苯并噻唑是P1’部位最合適的結(jié)構(gòu)單元。在此研究基礎(chǔ)上，該課題組以苯并噻唑2-羧酸衍生物為母體(見(jiàn)圖13)，改變連接基團(tuán)的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了一系列具有新的P3 骨架的二肽蛋白酶抑制劑，可以有效的抑制SARS-CoV 3CLpro的活性［20］。此研究為抑制SARS 感染做出了巨大的貢獻(xiàn)。

圖12 化合物A 與B Fig.12 Compound A and B

圖13 苯并噻唑2-羧酸衍生物Fig.13 Derivatives of 2-benzothiazolecarboxylic acid

2.1.2 消炎作用苯并噻唑2-甲酸不僅可以用來(lái)制備抵抗病毒的藥物，還可以用于合成抗炎癥性疾病的藥物［21］。趨化因子受體(chemokine receptors，CCR1)，是一類特異性地吸引白細(xì)胞的小分子蛋白質(zhì)，通過(guò)與配體的相互作用，調(diào)解了白細(xì)胞的活化和遷移，對(duì)炎性疾病的發(fā)展至關(guān)重要，其結(jié)構(gòu)如圖14所示。

圖14 趨化因子受體Fig.14 Chemokine receptors

Cullen L 等［22］用迭代并行適度撞擊的方法合成了一系列新的，有效的CCR1 抑制劑。最初的命中率包括3 部分:胺、中心氨基酸和N 端。這些CCR1 數(shù)據(jù)揭示了:①胺部分的改變是不合適的;②分子的中心部位更偏向于容納小的氨基酸;③N 端的取代基大體變形性較好。這導(dǎo)致CCR1 比其他的CCR 族有更高的選擇性和微粒體穩(wěn)定性，并且具有更好的藥物代謝活性。此研究為未來(lái)抗癌及消炎藥物的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

2.1.3 抗癌作用異常蛋白質(zhì)磷酸化經(jīng)常引發(fā)形成人類各種疾病。在518 個(gè)人類基因編碼蛋白激酶中，細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDKs)和糖原合成激酶(GSKs)這兩中激酶由于在重大疾病中頻頻異常，而引起了廣泛的關(guān)注。CDK 和GSK3 抑制劑的研究已經(jīng)被視為是一種有效治療的手段。近年來(lái)，大量抑制CDK 和GSK-3β的不同結(jié)構(gòu)一直有報(bào)道。只有少量的分子在當(dāng)前作為CDK 和GSK3 抑制劑。Rajaa Boulahjar 等［23］采用一系列的方法制備出了四氫吡啶并［1，2-a］異吲哚酮衍生物(valmerins)，具體反應(yīng)路線見(jiàn)圖15。并調(diào)查了其中一種valmerins 在小鼠體內(nèi)的功效，結(jié)果顯示，valmerins 阻止了腫瘤的生長(zhǎng)而使實(shí)驗(yàn)小鼠表現(xiàn)出較好的承受力。valmerins 將促進(jìn)抗癌藥物在未來(lái)的進(jìn)一步發(fā)展。

此外，苯并噻唑2-甲酸還可以用來(lái)合成治療神經(jīng)心血管疾病或障礙的藥物［24］;作為細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)器的組成單元可以用來(lái)合成助消化藥物［25］;還可以用于肥胖癥的治療［26］。

圖15 四氫吡啶并［1，2-a］異吲哚酮衍生物的合成Fig.15 Synthesis of valmerins

2.2 材料科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

苯并噻唑2-甲酸不僅具有藥理活性，其自身是一種具有剛性平面結(jié)構(gòu)以及擁有離域大π鍵的分子，因此還可以用來(lái)作光學(xué)材料［27-28］以及熒光材料［29］。例如:苯并噻唑2-甲酸作為中間體，可以制備光學(xué)薄膜，并且該類薄膜可以作為平板顯示器的貼膜;運(yùn)用苯并噻唑2-甲酸的熒光性質(zhì)，可以制備熒光金屬離子指標(biāo)器。

3 結(jié)束語(yǔ)

苯并噻唑2-甲酸作為重要的有機(jī)醫(yī)藥中間體，其可以應(yīng)用于抗癌、殺菌消炎以及抗病毒感染等醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域;同時(shí)作為含氮雜環(huán)化合物，它具有剛性的平面結(jié)構(gòu)以及離域大π鍵，這些獨(dú)特的性質(zhì)使其在光學(xué)材料以及熒光材料等材料科學(xué)方面得到廣泛的應(yīng)用。

目前，合成苯并噻唑2-甲酸的方法主要有四大類:二氧化碳羧化法、高錳酸鉀氧化法、酯水解法、Phillips 合成法。但是，這些方法大多存在步驟較繁瑣、條件較苛刻、環(huán)境友好性較差等缺點(diǎn)。因此，對(duì)苯并噻唑2-甲酸合成方法的改進(jìn)，還有待進(jìn)一步探索和研究。

基于苯并噻唑2-甲酸在醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥、材料科學(xué)等方面的廣泛應(yīng)用，可以預(yù)測(cè)其未來(lái)將可能具有很大的應(yīng)用價(jià)值。

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