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    共價(jià)負(fù)載阿霉素栓塞微球的制備及緩釋性能研究

    2014-12-23 01:02:50張猛李旺張亞南王潔倪才華
    應(yīng)用化工 2014年3期
    關(guān)鍵詞:共價(jià)載藥功能化

    張猛,李旺,張亞南,王潔,倪才華

    (江南大學(xué) 化學(xué)與材料工程學(xué)院 食品膠體與生物技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇 無錫 214122)

    聚乙烯醇是一種水溶性高分子材料,無毒無害、無刺激性、有良好的生物相容性[1],被廣泛用作醫(yī)用材料,它的用處之一是作為血管栓塞劑用于腫瘤治療。動(dòng)脈栓塞技術(shù)是選擇性地將栓塞劑注入病變靶區(qū)供血?jiǎng)用}、阻斷血流,以達(dá)到治療惡性腫瘤的目的[2-3]。有關(guān)栓塞微球的研究已有許多報(bào)道[4-5]。普通的栓塞微球不載藥,在治療癌癥的過程中需要的周期較長。而載藥栓塞微球除了物理栓塞作用外,還具有向靶向部位釋放藥物的功能,因而可以提高治療效果,降低普通化療藥物的毒副作用。

    目前已知的載藥栓塞微球多是把抗癌藥物直接包埋于微球之中[6-7],這樣既造成了合成過程中的藥物浪費(fèi),又不利于載藥微球的長期保存。故設(shè)計(jì)一種便于保存、負(fù)載藥物能力強(qiáng)的血管栓塞劑成為必然。本研究選擇PVA 為主體材料,首先將其制備成粒徑合適的微球,然后通過微球表面反應(yīng),使其帶上酰肼基團(tuán)[8-9],得到功能化的PVA 微球。阿霉素分子中的羰基能與肼基反應(yīng)生成腙,腙鍵可以斷裂,并釋放出藥物。期望通過這種設(shè)計(jì)達(dá)到栓塞微球在被使用前快速共價(jià)負(fù)載藥物的目的,從而避免在存放過程中的藥物流失。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 試劑與儀器

    0588 聚乙烯醇,工業(yè)品;石蠟油,化學(xué)純;司班80、36%甲醛溶液、丁二酸酐、80%水合肼均為分析純;鹽酸阿霉素,上海灝云化工科技有限公司。

    Nicolet 6700 全反射傅里葉紅外光譜儀;VHX-1000C 超景深三維顯微鏡;UV2450 紫外分光光度計(jì)。

    1.2 實(shí)驗(yàn)方法

    功能化PVA 微球的合成及藥物負(fù)載路線如下:

    圖1 聚乙烯醇(PVA)微球的藥物負(fù)載示意圖Fig.1 Process of polyvinyl alcohol microspheres loading drugs

    合成機(jī)理:通過對(duì)交聯(lián)聚乙烯醇微球(CPVA)上的羥基(—OH)進(jìn)行修飾改性,引入酰肼基團(tuán);酰肼可以與阿霉素中的羰基鍵共價(jià)結(jié)合生成腙鍵,從而達(dá)到共價(jià)負(fù)載阿霉素的目的。

    1.2.1 PVA 微球的制備 在250 mL 的燒杯中加入50 mL 石蠟油,機(jī)械攪拌下依次滴加1.50 g 司班80 和10 mL PVA(15%),30 min 后滴加0.8 g 甲醛溶液和1.0 mL 鹽酸,反應(yīng)3 h。用乙醇破乳,洗滌,真空干燥后即可得到CPVA 微球[10]。

    1.2.2 微球表面的功能化 取3.0 g 丁二酸酐和0.8 g 的二甲基氨基吡啶(DMAP)在機(jī)械攪拌下加入到50 mL 吡啶溶液中,待完全溶解后加入CPVA微球,反應(yīng)10 h。過濾、乙醇洗滌,干燥至恒重。

    在三口燒瓶中加入上述微球和27.6 g 乙醇,磁力攪拌下依次加入25 mL 環(huán)己烷、3.0 g 一水合硫酸氫鈉,于70 ℃下反應(yīng)6 h。加入飽和碳酸氫鈉溶液中和,過濾、乙醇洗滌并真空干燥。

    在燒杯中加入乙酯化的上述微球和80 mL 乙醇、12 g 水合肼(80%),于40 ℃反應(yīng)5 h。過濾、真空干燥,即得表面酰肼功能化的PVA 微球。

    1.2. 3 栓塞微球的載藥及釋放 配制50 mL 0.2 mg/mL 的阿霉素溶液,調(diào)節(jié)pH 值至中性后,加入改性PVA 微球,常溫下反應(yīng)24 h,經(jīng)過濾、冷凍干燥即得到載藥微球。

    稱取150 mg 的載藥微球,分成等量的5 份,分別放入pH 值為4.0,5.0,6.0,7.0 和7.4 的PBS 溶液中,進(jìn)行藥物釋放。在不同的時(shí)間點(diǎn)用紫外分光光度計(jì)測量溶液中阿霉素(DOX)的含量。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 微球合成條件探討

    在合成微球的過程中,交聯(lián)劑的加入量會(huì)影響微球的形狀和性能。當(dāng)甲醛加入量為0.8 g 時(shí),微球分散均勻、外觀圓整且相互之間不粘連(圖2a);而當(dāng)甲醛加入量為0.7 g 時(shí),微球之間就會(huì)出現(xiàn)粘連且有塊狀物生成(圖2b),這是由于聚乙烯醇中的羥基交聯(lián)反應(yīng)的量過少,導(dǎo)致其強(qiáng)度無法維持微球的形狀和性能。

    圖2 PVA 栓塞微球形貌圖Fig.2 Images of PVA embolic microspheres

    2.2 紅外譜圖

    由圖3 可知,在b 和c 中出現(xiàn)較強(qiáng)的羰基伸縮振動(dòng)吸收峰1 750 cm-1,而在未功能化到PVA 中,此峰較弱,只有原料中極少量未醇解的羰基峰。同時(shí),3 000 ~3 300 cm-1之間的弱峰是酰胺中N—H特征吸收峰,這一結(jié)果確證PVA 表面增加了功能基團(tuán)。再對(duì)比b 和c 譜圖:c 中2 960,3 300 cm-1處的尖峰是腙鍵和阿霉素中胺基的特征吸收峰,同時(shí)在1 600 ~1 750 cm-1之間出現(xiàn)的多個(gè)弱峰,是阿霉素中不同羰基的特征吸收峰,表明雙鍵的存在,由此也證明了阿霉素的成功載入。

    圖3 微球的紅外譜圖Fig.3 FTIR of microspheres

    2.3 形貌分析

    圖2c,d 分別是負(fù)載阿霉素前后的PVA 微球照片。對(duì)比兩照片可以看出載藥后的微球表面顏色明顯加深,微球表面也相對(duì)比較粗糙,這是微球接枝改性和載入阿霉素所導(dǎo)致的結(jié)果。

    2.4 粒徑分析

    研究了油水比對(duì)微球的粒徑影響。在光學(xué)顯微鏡下,隨機(jī)測量500 個(gè)微球的直徑,結(jié)果見表1。

    表1 不同條件下微球的分布情況Table 1 Distribution of microspheres under different conditions

    由表1 可知,分散相(油)的體積比例越大,得到的微球粒徑越小。

    選用油水比為5∶1 時(shí)得到的微球作粒徑分布分析,結(jié)果見圖4。

    圖4 微球的粒徑分布圖(油水比為5∶1)Fig.4 Image of particle size distribution

    由圖4 可知,微球粒徑基本上分布在100 ~700 μm 之間,最大分布在350 μm 左右。

    2.5 控制釋放

    載藥后的溶液藥物經(jīng)紫外分析得到:包封率=負(fù)載的藥物質(zhì)量/藥物加入總質(zhì)量=61%;載藥率=負(fù)載的藥物質(zhì)量/微球質(zhì)量=4.7%。每毫升微球約700 mg,按毫升計(jì)量:每毫升微球的載阿霉素的量為32.9 mg。按照普通分子運(yùn)動(dòng)機(jī)理分析,阿霉素分子會(huì)在微球浸泡過程中擴(kuò)散入其中,但是考慮到交聯(lián)聚乙烯醇微球的自身特性以及本研究中在短短24 h 之內(nèi)負(fù)載如此高的藥物量,絕不是普通的單一物理負(fù)載所能相較,這也正是化學(xué)共價(jià)負(fù)載的優(yōu)勢(shì)所在。

    圖5 是共價(jià)負(fù)載阿霉素栓塞微球在不同pH 的PBS 緩沖溶液中對(duì)阿霉素的釋放圖。

    圖5 載藥微球?qū)Π⒚顾卦诓煌琾H 值條件下的累計(jì)釋放圖Fig.5 Release profile of DOX from drug-loaded microspheres at different pH values

    由圖5 可知,隨著pH 值的降低,載藥微球?qū)Π⒚顾氐尼尫潘俣仍娇?,且釋放量也越多。這一趨勢(shì)是腙鍵在酸性條件下斷裂結(jié)果,且在72 h 內(nèi)基本完成了對(duì)阿霉素的釋放。

    3 結(jié)論

    采用反向懸浮聚合的方法制備出球形度良好的交聯(lián)聚乙烯醇微球。通過微球表面羥基與乙酸酐反應(yīng),并依次經(jīng)過酯化、酰肼化后,得到功能化栓塞微球。該微球可快速共價(jià)負(fù)載阿霉素。隨著介質(zhì)pH的降低,阿霉素的釋放速度加快、累計(jì)釋放量增大。

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