1 1 4例同時性雙乳癌臨床及預(yù)后的回顧性分析

張揚 陳國際王一澎 馮莉

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科，北京 100021

原發(fā)性雙側(cè)乳腺癌（primary bilateral breast cancer，PBBC）（簡稱雙乳癌）是指兩側(cè)乳房同時或先后獨立發(fā)生的原發(fā)性乳腺癌，總體發(fā)病率不高，但近年來有逐漸增高的趨勢。根據(jù)乳腺兩側(cè)的原發(fā)病灶間隔期是否超過6個月，可將PBBC分為同時性雙乳癌（bilateral synchronous breast cancer，BSBC）和異時性雙乳癌（bilateral asynchronous breast cancer，BABC）。目前，國外學(xué)者對同時性雙乳癌的治療方案的爭議較大，國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展也較少。本文對114例同時性雙乳癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，分析同時性雙乳癌的臨床病理、治療及預(yù)后情況，為臨床診治提供治療思路及參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院1999年1月至2013年3月收治的同時性雙乳癌患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)ROBBINS等[1]1964年提出的和闕秀等[2]1993年補充的雙乳癌診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為雙乳癌的患者；②依據(jù)雙側(cè)乳癌發(fā)病間隔≤6個月的標(biāo)準(zhǔn)診斷為同時性雙乳癌的患者。其中第一癌的定義為癌腫體積較大側(cè)的乳腺癌[3]。入組患者均為女性。臨床分期依據(jù)國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 隨訪情況

對114例患者均進(jìn)行隨訪，死亡病例以死亡日期為終點，生存病例截至2014年7月20日。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對計量資料進(jìn)行t檢驗，計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗，預(yù)后因素分析采用Cox單因素和多因素分析。雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

114例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，中位發(fā)病年齡為51歲（28～79歲）。第一癌的中位直徑為2.5 cm（0.8～7 cm），第二癌的中位直徑為1.5 cm（0.1～7 cm）。綜合治療方案根據(jù)臨床分期及病理結(jié)果來決定。第一癌腋窩淋巴結(jié)清掃中位數(shù)為17個（0～42個），其中陽性淋巴結(jié)中位數(shù)為1個（0～39個）；第二癌腋窩淋巴結(jié)清掃中位數(shù)為13個（0～36個），其中陽性淋巴結(jié)中位數(shù)為0個（0～10個）。第一癌（89.5%）及第二癌（85.1%）原發(fā)灶手術(shù)方式均以乳腺全切為主，腋窩淋巴結(jié)手術(shù)方式以清掃術(shù)為主。第一癌（82.5%）及第二癌（64.9%）病理類型均以浸潤性導(dǎo)管癌為主。在雌激素受體（estrogen receptor，ER）及孕激素受體（progesterone receptor，PR）的表達(dá)方面，第一癌（ER+：72.8%；PR+：75.4%）及第二癌（ER+；74.6%，PR+：71.1%）激素受體陽性率均超過70%。人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性為免疫組化 HER2（-）及HER2（1+）或熒光原位雜交檢測基因無擴(kuò)增病例，HER2陽性為免疫組化HER2（3+）或FISH檢測基因擴(kuò)增病例，HER2狀態(tài)未知是指免疫組化HER2（2+）且未行FISH檢測的病例。本研究中，HER2陰性比例（第一癌為60.5%，第二癌為64.0%）明顯高于HER2陽性病例的比例（第一癌為20.2%，第二癌為15.8%），詳見表1。

2.2 隨訪及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況

中位隨訪時間為51.3個月（5.8～177.8個月），生存93例，死亡17例，失訪4例。其中局部復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)部位為胸壁；區(qū)域復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)部位為腋窩；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移20例，其中肺轉(zhuǎn)移11例，骨轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移7例，腦轉(zhuǎn)移2例。

2.3 生存分析

雙側(cè)乳腺的T分期、N分期及TNM分期對患者的總生存均有預(yù)測價值（均p＜0.05，表2）。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素引入多因素分析模型，如表3所示，第一癌腫瘤大小、第一癌腋窩淋巴結(jié)分期、第一癌TNM分期以及第二癌TNM分期均為影響同時性雙乳癌患者預(yù)后的獨立因素（均p＜0.05）。

表11 .14例同時性雙乳癌患者的臨床病理情況

3 討論

本研究中，同時性雙乳癌患者的中位發(fā)病年齡為51歲（28～79歲），這與以往多數(shù)研究的結(jié)果一致[4-6]。月經(jīng)狀態(tài)是與年齡緊密相關(guān)的因素，在我們的研究中，絕經(jīng)前及絕經(jīng)后患者各占50%，在以往的文獻(xiàn)中絕經(jīng)后患者占40%[5]～62%[7]。Hartman[8]等的研究提示，絕經(jīng)前女性罹患雙乳癌的風(fēng)險較高，而這種風(fēng)險隨著絕經(jīng)迅速降低；因此研究者認(rèn)為絕經(jīng)狀態(tài)可能是雙乳癌發(fā)病的保護(hù)性因素。

陽性家族史普遍被認(rèn)為是雙乳癌發(fā)病的獨立危險因素，家族聚集性發(fā)病與許多臟器腫瘤均有密切聯(lián)系，尤其是乳腺及卵巢的疾病，這些部位的腫瘤多數(shù)為雙側(cè)發(fā)病，且患者的發(fā)病年齡明顯小于散發(fā)型腫瘤患者的[6-7，9]。在本研究中，26.3%的患者有腫瘤家族史，與Intra等[4]得出的數(shù)據(jù)相似，且他們認(rèn)為是家族遺傳史及體內(nèi)激素水平的相互作用導(dǎo)致了雙乳癌。Hartman等[8]則認(rèn)為是內(nèi)部基因不穩(wěn)定、外部化學(xué)物質(zhì)及環(huán)境污染的共同作用導(dǎo)致了多中心乳腺癌的發(fā)生，而僅有5%的雙乳癌患者是由于攜帶BRCA1或BRCA2突變基因所致。

同時性雙乳癌患者第一癌的發(fā)現(xiàn)一般依賴于臨床觸診，而第二癌的發(fā)現(xiàn)則一般依賴于鉬靶或超聲檢查[10]。雙乳癌的手術(shù)方式多年來存在較大爭議。有研究指出雙側(cè)乳腺全切術(shù)在雙乳癌患者中的實施率很高[11]。本研究中多數(shù)雙乳癌患者也選擇了雙側(cè)乳腺改良根治術(shù)（超過80%）；術(shù)后病理顯示：第一癌T分期以T1期（35.1%）及T2期（57.0%）為主，而第二癌T分期則以Tis期（22.8%）及T1期（62.3%）為主。Tsuda等[12]認(rèn)為雙乳癌中T3期腫瘤并不常見，因此傾向?qū)嵤┍Ｈ槭中g(shù)。在Intra等[4]的研究中，超過57%的患者選擇了雙側(cè)保乳術(shù)，而僅有22%的患者接受了雙側(cè)乳腺全切術(shù)，這可能與腫瘤分期較早、免疫組化指標(biāo)提示預(yù)后較好有關(guān)。本研究中，無論是第一癌還是第二癌，腋窩手術(shù)方式仍以腋窩淋巴結(jié)清掃為主，但第一癌中位陽性淋巴結(jié)個數(shù)為1個（0～39個），第二癌中位陽性淋巴結(jié)個數(shù)為0個（0～10個），此結(jié)果提示，盡管患者罹患雙側(cè)乳癌，但仍有患者淋巴結(jié)陽性個數(shù)為0，因此本研究建議對淋巴結(jié)臨床陰性的雙乳癌患者實施前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。

表2 1 1 4 1 1 4例同時性雙乳癌患者的總生存的單因素分析

本研究入組患者術(shù)后輔助化療（41.2%）或輔助放化療（32.5%）比例較大，第一癌分期主要集中于Ⅱ期（54.4%）及Ⅲ期（23.7%），第二癌病理分期主要為0～Ⅱ期（0期為22.8%，Ⅰ期為49.1%，Ⅱ期為24.6%）。由于第一癌分期相對偏高，可能導(dǎo)致了輔助治療的應(yīng)用，而輔助治療也有助于延長患者的無病生存期以及總生存期[13]。在病理特征方面，本研究結(jié)果提示，無論是原發(fā)灶大小或是淋巴結(jié)陽性情況以及腫瘤TNM分期，第二癌都要優(yōu)于第一癌。本研究顯示第一癌（82.5%）及第二癌（64.9%）病理類型均以浸潤性導(dǎo)管癌為主，浸潤性小葉癌所占比例較小（第一癌為5.3%，第二癌為1.8%）。既往有研究表明，盡管浸潤性導(dǎo)管癌仍然占據(jù)乳腺癌病理類型的大多數(shù)，但雙乳癌浸潤性小葉癌的比例明顯高于單側(cè)乳腺癌的比例（15.5%vs 9%）[4]。目前學(xué)者們普遍認(rèn)為，首發(fā)癌為小葉癌是第二側(cè)患癌的危險因素，能夠使對側(cè)患癌風(fēng)險上升至3倍[14]。

本研究中第一癌（ER+：72.8%；PR+：75.4%）及第二癌（ER+：74.6%；PR+：71.1%）激素受體陽性率極高，這與既往研究結(jié)果一致[14]，推測陽性激素受體狀態(tài)可能與腫瘤低侵襲性有一定的聯(lián)系，對雙乳癌的預(yù)后可能有較好的影響。HER2陰性比例明顯高于HER2陽性病例的比例，這與以往的研究結(jié)果基本一致[7]，但本研究多因素分析中，受體狀態(tài)未顯示為預(yù)后的獨立影響因素。

表3 1 1 4 1 1 4例患者的總生存的多因素分析

本研究結(jié)果顯示，ER/PR陽性率較高，HER2陽性率較低，這或提示同時性雙乳癌患者有相對較好的預(yù)后，而并非如既往研究所提出的同時性雙乳癌預(yù)后極差[15]，但本研究得出的關(guān)于雙乳癌有較好預(yù)后的結(jié)論還需要進(jìn)一步研究論證。單因素分析表明，雙側(cè)腫瘤的T分期、N分期以及TNM分期對于雙乳癌患者總生存期的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義，多因素分析表明，第一癌T分期、N分期及雙側(cè)TNM分期為影響患者總生存期的獨立因素。

同時性雙乳癌總體發(fā)病率低，第一癌的腫瘤大小及腋窩淋巴結(jié)分期能夠影響患者的預(yù)后，準(zhǔn)確進(jìn)行第一癌及第二癌的TNM分期能夠為患者的綜合治療提供有效的幫助。分期較早的雙側(cè)乳腺癌患者擁有更好的預(yù)后。

［1］Robbins GF,Berg JW.Bilateral primary breast cancer.a prospective clinicopathological study[J].Cancer,1964,17(12):1501-1527.

［2］闞秀.乳腺癌臨床病理學(xué)[M].北京:北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社,1993.98-102.

［3］董赟,吳毓東,熊萍,等.雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌267例臨床分析[J].實用癌癥雜志,2013,28(6):654-658.

［4］Intra M,Rotmensz N,Viale G,et al.Clinicopathologic characteristics of 143 patients with synchronous bilateral invasive breast carcinomas treated in a single institution[J].Cancer,2004,101(5):905-912.

［5］Newman LA,Sahin AA,Bondy ML,et al.A case-control study of unilateral and bilateral breast carcinoma patients[J].Cancer,2001,91(10):1845-1853.

［6］Steinmann D,Bremer M,Rades D,et al.Mutations of the BRCA1 and BRCA2 genes in patients with bilateral breast cancer[J].Br JCancer,2001,85(6):850-858.

［7］de la Rochefordiere A,Asselain B,Scholl S,et al.Simultaneous bilateral breast carcinomas:a retrospective review of 149 cases[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1994,30(1):35-41.

［8］Hartman M,Czene K,Reilly M,et al.Genetic implications of bilateral breast cancer:a population-based cohort study[J].Lancet Oncol,2005,6(6):377-382.

［9］Heron DE,Komarnicky LT,Hyslop T,et al.Bilateral breast carcinoma:risk factors and outcomes for patients with synchronous and metachronous disease[J].Cancer,2000,88(12):2739-2750.

［10］Gollamudi SV,Gelman RS,Peiro G,et al.Breast-conserving therapy for stage I-II synchronous bilateral breast carcinoma[J].Cancer,1997,79(7):1362-1369.

［11］Hungness ES,Safa M,Shaughnessy EA,et al.Bilateral synchronous breast cancer:mode of detection and comparison of histologic features between the 2 breasts[J].Surgery,2000,128(4):702-707.

［12］Tsuda H,Takarabe T,Akashi-Tanaka S,et al.Evaluation of histopathological criteria for identifying nodenegative breast cancer with high risk of early recurrence in the NSAS-BC protocol study[J].Breast Cancer,2000,7(3):201-209.

［13］Quan G,Pommier SJ,Pommier RF.Incidence and outcomes of contralateral breast cancers[J].Am J Surg,2008,195(5):645-650.

［14］Matsuo K,Fukutomi T,Akashi-Tanaka S,et al.Histological grade,p53,HER2 and hormone receptor status of synchronous bilateral breast carcinoma[J].Breast Cancer,2002,9(2):127-133.

［15］Carmichael AR,Bendall S,Lockerbie L,et al.The long-term outcome of synchronous bilateral breast cancer is worse than metachronous or unilateral tumours[J].Eur JSurg Oncol,2002,28(4):388-391.