張揚 陳國際王一澎 馮莉
北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科,北京 100021
原發(fā)性雙側(cè)乳腺癌(primary bilateral breast cancer,PBBC)(簡稱雙乳癌)是指兩側(cè)乳房同時或先后獨立發(fā)生的原發(fā)性乳腺癌,總體發(fā)病率不高,但近年來有逐漸增高的趨勢。根據(jù)乳腺兩側(cè)的原發(fā)病灶間隔期是否超過6個月,可將PBBC分為同時性雙乳癌(bilateral synchronous breast cancer,BSBC)和異時性雙乳癌(bilateral asynchronous breast cancer,BABC)。目前,國外學(xué)者對同時性雙乳癌的治療方案的爭議較大,國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展也較少。本文對114例同時性雙乳癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究,分析同時性雙乳癌的臨床病理、治療及預(yù)后情況,為臨床診治提供治療思路及參考。
收集中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院1999年1月至2013年3月收治的同時性雙乳癌患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn):①依據(jù)ROBBINS等[1]1964年提出的和闕秀等[2]1993年補充的雙乳癌診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為雙乳癌的患者;②依據(jù)雙側(cè)乳癌發(fā)病間隔≤6個月的標(biāo)準(zhǔn)診斷為同時性雙乳癌的患者。其中第一癌的定義為癌腫體積較大側(cè)的乳腺癌[3]。入組患者均為女性。臨床分期依據(jù)國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。
對114例患者均進(jìn)行隨訪,死亡病例以死亡日期為終點,生存病例截至2014年7月20日。
采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對計量資料進(jìn)行t檢驗,計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗,預(yù)后因素分析采用Cox單因素和多因素分析。雙側(cè)檢驗,檢驗水準(zhǔn)α=0.05。
114例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn),中位發(fā)病年齡為51歲(28~79歲)。第一癌的中位直徑為2.5 cm(0.8~7 cm),第二癌的中位直徑為1.5 cm(0.1~7 cm)。綜合治療方案根據(jù)臨床分期及病理結(jié)果來決定。第一癌腋窩淋巴結(jié)清掃中位數(shù)為17個(0~42個),其中陽性淋巴結(jié)中位數(shù)為1個(0~39個);第二癌腋窩淋巴結(jié)清掃中位數(shù)為13個(0~36個),其中陽性淋巴結(jié)中位數(shù)為0個(0~10個)。第一癌(89.5%)及第二癌(85.1%)原發(fā)灶手術(shù)方式均以乳腺全切為主,腋窩淋巴結(jié)手術(shù)方式以清掃術(shù)為主。第一癌(82.5%)及第二癌(64.9%)病理類型均以浸潤性導(dǎo)管癌為主。在雌激素受體(estrogen receptor,ER)及孕激素受體(progesterone receptor,PR)的表達(dá)方面,第一癌(ER+:72.8%;PR+:75.4%)及第二癌(ER+;74.6%,PR+:71.1%)激素受體陽性率均超過70%。人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陰性為免疫組化 HER2(-)及HER2(1+)或熒光原位雜交檢測基因無擴(kuò)增病例,HER2陽性為免疫組化HER2(3+)或FISH檢測基因擴(kuò)增病例,HER2狀態(tài)未知是指免疫組化HER2(2+)且未行FISH檢測的病例。本研究中,HER2陰性比例(第一癌為60.5%,第二癌為64.0%)明顯高于HER2陽性病例的比例(第一癌為20.2%,第二癌為15.8%),詳見表1。
中位隨訪時間為51.3個月(5.8~177.8個月),生存93例,死亡17例,失訪4例。其中局部復(fù)發(fā)4例,復(fù)發(fā)部位為胸壁;區(qū)域復(fù)發(fā)1例,復(fù)發(fā)部位為腋窩;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移20例,其中肺轉(zhuǎn)移11例,骨轉(zhuǎn)移10例,肝轉(zhuǎn)移7例,腦轉(zhuǎn)移2例。
雙側(cè)乳腺的T分期、N分期及TNM分期對患者的總生存均有預(yù)測價值(均p<0.05,表2)。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素引入多因素分析模型,如表3所示,第一癌腫瘤大小、第一癌腋窩淋巴結(jié)分期、第一癌TNM分期以及第二癌TNM分期均為影響同時性雙乳癌患者預(yù)后的獨立因素(均p<0.05)。
表11 .14例同時性雙乳癌患者的臨床病理情況
本研究中,同時性雙乳癌患者的中位發(fā)病年齡為51歲(28~79歲),這與以往多數(shù)研究的結(jié)果一致[4-6]。月經(jīng)狀態(tài)是與年齡緊密相關(guān)的因素,在我們的研究中,絕經(jīng)前及絕經(jīng)后患者各占50%,在以往的文獻(xiàn)中絕經(jīng)后患者占40%[5]~62%[7]。Hartman[8]等的研究提示,絕經(jīng)前女性罹患雙乳癌的風(fēng)險較高,而這種風(fēng)險隨著絕經(jīng)迅速降低;因此研究者認(rèn)為絕經(jīng)狀態(tài)可能是雙乳癌發(fā)病的保護(hù)性因素。
陽性家族史普遍被認(rèn)為是雙乳癌發(fā)病的獨立危險因素,家族聚集性發(fā)病與許多臟器腫瘤均有密切聯(lián)系,尤其是乳腺及卵巢的疾病,這些部位的腫瘤多數(shù)為雙側(cè)發(fā)病,且患者的發(fā)病年齡明顯小于散發(fā)型腫瘤患者的[6-7,9]。在本研究中,26.3%的患者有腫瘤家族史,與Intra等[4]得出的數(shù)據(jù)相似,且他們認(rèn)為是家族遺傳史及體內(nèi)激素水平的相互作用導(dǎo)致了雙乳癌。Hartman等[8]則認(rèn)為是內(nèi)部基因不穩(wěn)定、外部化學(xué)物質(zhì)及環(huán)境污染的共同作用導(dǎo)致了多中心乳腺癌的發(fā)生,而僅有5%的雙乳癌患者是由于攜帶BRCA1或BRCA2突變基因所致。
同時性雙乳癌患者第一癌的發(fā)現(xiàn)一般依賴于臨床觸診,而第二癌的發(fā)現(xiàn)則一般依賴于鉬靶或超聲檢查[10]。雙乳癌的手術(shù)方式多年來存在較大爭議。有研究指出雙側(cè)乳腺全切術(shù)在雙乳癌患者中的實施率很高[11]。本研究中多數(shù)雙乳癌患者也選擇了雙側(cè)乳腺改良根治術(shù)(超過80%);術(shù)后病理顯示:第一癌T分期以T1期(35.1%)及T2期(57.0%)為主,而第二癌T分期則以Tis期(22.8%)及T1期(62.3%)為主。Tsuda等[12]認(rèn)為雙乳癌中T3期腫瘤并不常見,因此傾向?qū)嵤┍H槭中g(shù)。在Intra等[4]的研究中,超過57%的患者選擇了雙側(cè)保乳術(shù),而僅有22%的患者接受了雙側(cè)乳腺全切術(shù),這可能與腫瘤分期較早、免疫組化指標(biāo)提示預(yù)后較好有關(guān)。本研究中,無論是第一癌還是第二癌,腋窩手術(shù)方式仍以腋窩淋巴結(jié)清掃為主,但第一癌中位陽性淋巴結(jié)個數(shù)為1個(0~39個),第二癌中位陽性淋巴結(jié)個數(shù)為0個(0~10個),此結(jié)果提示,盡管患者罹患雙側(cè)乳癌,但仍有患者淋巴結(jié)陽性個數(shù)為0,因此本研究建議對淋巴結(jié)臨床陰性的雙乳癌患者實施前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。
表2 1 1 4 1 1 4例同時性雙乳癌患者的總生存的單因素分析
本研究入組患者術(shù)后輔助化療(41.2%)或輔助放化療(32.5%)比例較大,第一癌分期主要集中于Ⅱ期(54.4%)及Ⅲ期(23.7%),第二癌病理分期主要為0~Ⅱ期(0期為22.8%,Ⅰ期為49.1%,Ⅱ期為24.6%)。由于第一癌分期相對偏高,可能導(dǎo)致了輔助治療的應(yīng)用,而輔助治療也有助于延長患者的無病生存期以及總生存期[13]。在病理特征方面,本研究結(jié)果提示,無論是原發(fā)灶大小或是淋巴結(jié)陽性情況以及腫瘤TNM分期,第二癌都要優(yōu)于第一癌。本研究顯示第一癌(82.5%)及第二癌(64.9%)病理類型均以浸潤性導(dǎo)管癌為主,浸潤性小葉癌所占比例較小(第一癌為5.3%,第二癌為1.8%)。既往有研究表明,盡管浸潤性導(dǎo)管癌仍然占據(jù)乳腺癌病理類型的大多數(shù),但雙乳癌浸潤性小葉癌的比例明顯高于單側(cè)乳腺癌的比例(15.5%vs 9%)[4]。目前學(xué)者們普遍認(rèn)為,首發(fā)癌為小葉癌是第二側(cè)患癌的危險因素,能夠使對側(cè)患癌風(fēng)險上升至3倍[14]。
本研究中第一癌(ER+:72.8%;PR+:75.4%)及第二癌(ER+:74.6%;PR+:71.1%)激素受體陽性率極高,這與既往研究結(jié)果一致[14],推測陽性激素受體狀態(tài)可能與腫瘤低侵襲性有一定的聯(lián)系,對雙乳癌的預(yù)后可能有較好的影響。HER2陰性比例明顯高于HER2陽性病例的比例,這與以往的研究結(jié)果基本一致[7],但本研究多因素分析中,受體狀態(tài)未顯示為預(yù)后的獨立影響因素。
表3 1 1 4 1 1 4例患者的總生存的多因素分析
本研究結(jié)果顯示,ER/PR陽性率較高,HER2陽性率較低,這或提示同時性雙乳癌患者有相對較好的預(yù)后,而并非如既往研究所提出的同時性雙乳癌預(yù)后極差[15],但本研究得出的關(guān)于雙乳癌有較好預(yù)后的結(jié)論還需要進(jìn)一步研究論證。單因素分析表明,雙側(cè)腫瘤的T分期、N分期以及TNM分期對于雙乳癌患者總生存期的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義,多因素分析表明,第一癌T分期、N分期及雙側(cè)TNM分期為影響患者總生存期的獨立因素。
同時性雙乳癌總體發(fā)病率低,第一癌的腫瘤大小及腋窩淋巴結(jié)分期能夠影響患者的預(yù)后,準(zhǔn)確進(jìn)行第一癌及第二癌的TNM分期能夠為患者的綜合治療提供有效的幫助。分期較早的雙側(cè)乳腺癌患者擁有更好的預(yù)后。
[1]Robbins GF,Berg JW.Bilateral primary breast cancer.a prospective clinicopathological study[J].Cancer,1964,17(12):1501-1527.
[2]闞秀.乳腺癌臨床病理學(xué)[M].北京:北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社,1993.98-102.
[3]董赟,吳毓東,熊萍,等.雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌267例臨床分析[J].實用癌癥雜志,2013,28(6):654-658.
[4]Intra M,Rotmensz N,Viale G,et al.Clinicopathologic characteristics of 143 patients with synchronous bilateral invasive breast carcinomas treated in a single institution[J].Cancer,2004,101(5):905-912.
[5]Newman LA,Sahin AA,Bondy ML,et al.A case-control study of unilateral and bilateral breast carcinoma patients[J].Cancer,2001,91(10):1845-1853.
[6]Steinmann D,Bremer M,Rades D,et al.Mutations of the BRCA1 and BRCA2 genes in patients with bilateral breast cancer[J].Br JCancer,2001,85(6):850-858.
[7]de la Rochefordiere A,Asselain B,Scholl S,et al.Simultaneous bilateral breast carcinomas:a retrospective review of 149 cases[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1994,30(1):35-41.
[8]Hartman M,Czene K,Reilly M,et al.Genetic implications of bilateral breast cancer:a population-based cohort study[J].Lancet Oncol,2005,6(6):377-382.
[9]Heron DE,Komarnicky LT,Hyslop T,et al.Bilateral breast carcinoma:risk factors and outcomes for patients with synchronous and metachronous disease[J].Cancer,2000,88(12):2739-2750.
[10]Gollamudi SV,Gelman RS,Peiro G,et al.Breast-conserving therapy for stage I-II synchronous bilateral breast carcinoma[J].Cancer,1997,79(7):1362-1369.
[11]Hungness ES,Safa M,Shaughnessy EA,et al.Bilateral synchronous breast cancer:mode of detection and comparison of histologic features between the 2 breasts[J].Surgery,2000,128(4):702-707.
[12]Tsuda H,Takarabe T,Akashi-Tanaka S,et al.Evaluation of histopathological criteria for identifying nodenegative breast cancer with high risk of early recurrence in the NSAS-BC protocol study[J].Breast Cancer,2000,7(3):201-209.
[13]Quan G,Pommier SJ,Pommier RF.Incidence and outcomes of contralateral breast cancers[J].Am J Surg,2008,195(5):645-650.
[14]Matsuo K,Fukutomi T,Akashi-Tanaka S,et al.Histological grade,p53,HER2 and hormone receptor status of synchronous bilateral breast carcinoma[J].Breast Cancer,2002,9(2):127-133.
[15]Carmichael AR,Bendall S,Lockerbie L,et al.The long-term outcome of synchronous bilateral breast cancer is worse than metachronous or unilateral tumours[J].Eur JSurg Oncol,2002,28(4):388-391.