YAP與胃腸道惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)性研究進(jìn)展△

沈麗麗 張 琦 徐 智 陳 錦飛

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院南京市第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南京 210006

胃腸道惡性腫瘤主要包括胃癌、結(jié)直腸癌，具有發(fā)病率高、發(fā)病隱匿、易轉(zhuǎn)移、病死率高等特點，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。其致病因素有很多，包括飲食不當(dāng)、炎癥介質(zhì)的參與、癌基因的激活與抑癌基因的失活及信號通路的異常等；但胃腸道惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的具體調(diào)控機(jī)制仍不明確。在治療方面，目前仍以手術(shù)治療結(jié)合化療、放療為主，但對其療效的評價不一，且患者五年生存率只有20%～30%[1]。隨著腫瘤分子生物學(xué)方面研究的不斷深入，分子靶向治療及其與傳統(tǒng)治療方案結(jié)合等新型治療手段受到越來越多的重視，腫瘤對應(yīng)的特異性生物學(xué)標(biāo)志物在診斷、治療及預(yù)測預(yù)后中的作用也越來越不容忽視。

YAP是Hippo通路的轉(zhuǎn)錄共激活因子，也是果蠅體內(nèi)Yki蛋白的人類同源蛋白，與Yki蛋白具有相似的生物學(xué)特性[2]。近年來的多項研究發(fā)現(xiàn)，YAP作為一個候選癌基因[3-4]，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，對腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、凋亡起著重要的調(diào)控作用。YAP在胃癌、結(jié)直腸癌中表達(dá)異常，提示其與消化道腫瘤相關(guān)，并有望成為胃腸道腫瘤的特異性生物學(xué)標(biāo)志物。另有學(xué)者以YAP為靶點研究分子靶向治療方案，初期結(jié)果顯示其在胃腸道惡性腫瘤的臨床實踐中具有潛在價值。

1 YAP的結(jié)構(gòu)組成及生物學(xué)特性

1994年，Sudol[2]在“PVKQPPPLAP”序列的研究中首次發(fā)現(xiàn)，一種蛋白可結(jié)合非受體酪氨酸蛋白激酶Src家族成員c-Yes的SH3基序并將這種分子量約64.49 ku（65 kD）的蛋白質(zhì)命名為YAP。YAP的基因位于人染色體11q22，編碼一種富含脯氨酸的磷蛋白，包含一個WW結(jié)構(gòu)域、一個PDZ交互作用基序及兩個SH結(jié)構(gòu)域[3]。在生理條件下，YAP以磷酸化形式（YAPS127）與Hippo通路中其他激酶保持高度保守的狀態(tài)。一旦Hippo通路發(fā)生異?；験AP發(fā)生突變，YAP則被激活，與具有PPXY結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)節(jié)一系列與細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)因子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞接觸性抑制喪失及促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化[5-9]。

YAP是Hippo信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的轉(zhuǎn)錄共激活因子。Hippo通路在進(jìn)化過程中高度保守，該通路在黑腹果蠅體內(nèi)主要由蛋白質(zhì)Hippo（Hpo）、Salvador（Sav）、Warts（Wts）及Yorkie（Yki）等構(gòu)成，相對應(yīng)的在哺乳動物中由Mst1/2、WW45、Lats及YAP等構(gòu)成。

以果蠅體內(nèi)Hippo通路為例，其在生理狀態(tài)下的調(diào)控機(jī)制如下：Hpo和Sav結(jié)合后磷酸化Wts，Wts與小調(diào)節(jié)蛋白Mat結(jié)合，并共同磷酸化Yki使其失活，抑制下游因子［如細(xì)胞周期蛋白CyclinE、果蠅凋亡抑制蛋白（DIAP1）及 bantam等］的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞組織的生長（圖1）。簡而言之，Hippo-YAP信號通路通過多種腫瘤抑制因子（Hpo、Sav、Wts）組成的激酶鏈，產(chǎn)生級聯(lián)放大效應(yīng)來磷酸化其靶因子Yki的S168位點，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)錄共激活因子Yki/YAP的活性，介導(dǎo)生長抑制信號的輸出，從而發(fā)揮其對細(xì)胞生長過程的調(diào)控作用。

圖1 果蠅體內(nèi)Hippo通路的調(diào)控機(jī)制

2 YAP在胃腸道惡性腫瘤中高表達(dá)

Hippo-YAP信號通路主要是通過抑制其核心成員YAP的活性來實現(xiàn)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和凋亡的。Hippo-YAP信號通路的失活會導(dǎo)致YAP去磷酸化而激活，從而使其表達(dá)水平異常，發(fā)揮其生物學(xué)功能。已有研究發(fā)現(xiàn)多種腫瘤中存在YAP過度表達(dá)，如肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、食管癌、卵巢癌等[10-14]。

Lam-Himlin等[14]在2006年首次發(fā)現(xiàn)，在78例受試者中，正常胃黏膜內(nèi)YAP的陽性表達(dá)率為14%，而在55例胃癌患者和92例轉(zhuǎn)移性胃癌患者中，其陽性表達(dá)率分別為30%和35%；YAP在胃癌黏膜中的表達(dá)水平明顯高于其在正常胃黏膜中的表達(dá)水平，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）。隨后的多項研究也均發(fā)現(xiàn)YAP在胃癌黏膜中存在高表達(dá)[15-18]，這提示YAP的高表達(dá)對胃癌的發(fā)生起著促進(jìn)作用。另外，魏文超[17]等的研究表明，在胃癌組織中，YAP的表達(dá)率與胃癌分化程度及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，這提示在胃癌的發(fā)展及浸潤轉(zhuǎn)移過程中YAP也發(fā)揮著重要作用。

而在結(jié)直腸癌中，YAP也發(fā)揮著重要的作用。幾項結(jié)果顯示，YAP在結(jié)直腸癌組織中的陽性表達(dá)率明顯高于在正常組織中的，且與癌前病變腺瘤的不典型增生程度呈正相關(guān)[19-23]，這提示YAP對結(jié)直腸癌的發(fā)生有促進(jìn)作用。Camargo等[9]的研究還發(fā)現(xiàn)：①YAP的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞的凋亡率負(fù)相關(guān)，說明YAP對結(jié)直腸癌的發(fā)展有促進(jìn)作用；②在小腸組織中YAP可以誘導(dǎo)分化缺失，擴(kuò)增多能未分化祖細(xì)胞，這提示YAP可能與結(jié)直腸癌分化程度相關(guān)。

YAP表達(dá)量的高低對于胃癌、結(jié)直腸癌的診斷有一定的參考價值。所以，YAP在胃癌、結(jié)直腸癌的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

3 YAP在胃腸道惡性腫瘤中的作用機(jī)制

3.1 YAP與細(xì)胞凋亡、增殖

在調(diào)控細(xì)胞凋亡方面，有研究發(fā)現(xiàn)YAP激活后會導(dǎo)致凋亡抑制蛋白cIAP1的轉(zhuǎn)錄水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡不足[24]；另有研究發(fā)現(xiàn)，YAP表達(dá)與凋亡抑制蛋白survivin的表達(dá)呈正相關(guān)，表明YAP可能誘導(dǎo)survivin的表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡[15]。cIAP1和survivin是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族中的重要成員。IAP對細(xì)胞凋亡具有較強(qiáng)的抑制作用，其主要成員還包括cIAP2、NIAP、BRUCE和Livin等。IAP主要通過以下三種方式調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡：①N末端桿狀病毒IAP重復(fù)子BIR結(jié)構(gòu)（baculoviral inhibitor of apoptosis repeats，BIR），一般包含1～3個重復(fù)結(jié)構(gòu)，有高度保守性。IAP通過BIR結(jié)構(gòu)與活化的半胱氨酸天門冬氨酸蛋白酶（cysteinylaspartate specific proteinase，Caspase）的N端IBM結(jié)構(gòu)（IAP-binding motif，IBM）相結(jié)合而抑制細(xì)胞凋亡。②C末端環(huán)鋅指結(jié)構(gòu)。該區(qū)域有泛素蛋白連接酶E3（ubiquitin-protein ligating enzymes E3），具有泛素酶活性，通過促進(jìn)Caspase的降解而抑制凋亡。cIAP1通過BIR2與活化的Caspase-3和Caspase-7的IBM結(jié)合，并依賴E3泛素酶的活性降解Caspase-3和Caspase-7，從而抑制細(xì)胞凋亡。③少數(shù)IAP存在Caspase募集結(jié)構(gòu)域CARD（caspase recruitment domain CARD）或泛肽結(jié)構(gòu)域UBC（ubiquitin-conjugating domain UBC）。CARD是位于BIR和指環(huán)結(jié)構(gòu)域之間的一段序列，與Caspase的活化與募集密切相關(guān)，UBC結(jié)構(gòu)域是特有的結(jié)構(gòu)域，能夠加強(qiáng)其抑制凋亡作用。

YAP能夠調(diào)控細(xì)胞增殖速度。已有研究[25-27]證實，YAP在胃腸道惡性腫瘤中高表達(dá)的同時，還能與Ki-67、細(xì)胞周期素D1蛋白（cyclin D1）、細(xì)胞周期調(diào)控因子（Rb）及p16、C-myc、增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）等基因相互作用，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖。在這些細(xì)胞增殖相關(guān)基因中，Ki-67蛋白是人類所有增殖細(xì)胞核中普遍存在的標(biāo)志性抗原。Ki-67抗體能標(biāo)記G1后期、S期、G2期和M期細(xì)胞核，而G0期和G1早期細(xì)胞核則不被標(biāo)記，是目前公認(rèn)的檢測細(xì)胞增殖活性較為理想的抗原。另外，作為DNA復(fù)制必需的一種蛋白，PCNA在細(xì)胞周期中發(fā)揮重要作用，是細(xì)胞核內(nèi)DNA多聚酶8的輔助蛋白。PCNA表達(dá)明顯增強(qiáng)提示腫瘤細(xì)胞增殖活躍、DNA復(fù)制加速，可作為一項評估細(xì)胞增殖狀態(tài)的指標(biāo)。

YAP與細(xì)胞凋亡、增殖存在密切關(guān)系，YAP高表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞增殖過度和凋亡不足，但具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

3.2 YAP與細(xì)胞間接觸抑制效應(yīng)

Overholtzer等[3]報道，YAP過表達(dá)可致細(xì)胞間接觸抑制效應(yīng)喪失，同時可促進(jìn)上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、生長因子非依賴性增殖、凋亡抑制、軟瓊脂中錨定非依賴性生長等表型的改變，而這些改變正是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的標(biāo)志。

當(dāng)正常細(xì)胞生長到相互接觸的飽和狀態(tài)時，Hippo信號通路就被觸發(fā)啟動，被激活的LATSMobl復(fù)合體使YAP磷酸化，增加YAP與14-3-3蛋白分子的相互作用，導(dǎo)致YAP以無活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。YAP的失活可使其調(diào)控的基因表達(dá)降低，讓細(xì)胞停止增殖和生長，形成細(xì)胞接觸抑制，這能有效防止細(xì)胞的過度增長。在分散生長細(xì)胞中，YAP主要分布在細(xì)胞核內(nèi)，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用。一旦細(xì)胞相互接觸，YAP就被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中，不發(fā)揮作用。

YAP能夠抑制細(xì)胞的接觸抑制，且YAP過表達(dá)的細(xì)胞具有生長優(yōu)勢，這提示YAP對維持腫瘤細(xì)胞的特性有重要作用。但尚無研究證實該現(xiàn)象是否見于胃腸道腫瘤細(xì)胞中，所以非常有必要全面探究YAP在胃腸道惡性腫瘤中的作用機(jī)制。

3.3 YAP與上皮細(xì)胞--間質(zhì)轉(zhuǎn)化

在多種腫瘤（包括胃腸道惡性腫瘤）的發(fā)生過程中，EMT可使無侵襲和無遷徙能力的細(xì)胞獲得浸潤能力并最終轉(zhuǎn)移到其他組織和器官，導(dǎo)致腫瘤的局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并通過間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（mesenchymal-epithelial transition，MET）定植形成轉(zhuǎn)移灶。Lei等[28]的研究證實了YAP過表達(dá)參與形成轉(zhuǎn)移灶的觀點。但在胃腸道腫瘤中YAP過表達(dá)是否也發(fā)揮促進(jìn)EMT的作用尚需進(jìn)一步探討。

3.4 YAP的抑癌作用

Zhao等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，YAP不但能增強(qiáng)p73介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用，還可能通過與C-myc的相互作用來調(diào)控胃腸道腫瘤細(xì)胞的生長，以發(fā)揮抑癌作用。C-myc表達(dá)通常在細(xì)胞周期的早期出現(xiàn)，如同時存在生長因子，則起細(xì)胞增殖的作用；如無生長因子的共同作用，C-myc表達(dá)上調(diào)將導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。所以，YAP與C-myc的某些作用所致的抑癌作用尚待明確。鑒于這與前文YAP有致癌作用的結(jié)論相矛盾，故提示YAP在不同的生理及病理狀態(tài)下的生物學(xué)功能及充當(dāng)?shù)慕巧赡懿煌?/p>

4 胃腸道腫瘤臨床診治中YAP的作用

在診斷方面，有研究[9，19]發(fā)現(xiàn)，隨著疾病的病理改變，YAP的表達(dá)部位也出現(xiàn)相應(yīng)的改變：①在結(jié)直腸息肉組織中，YAP陽性細(xì)胞核多局限在基底層，且陽性表達(dá)部位以不規(guī)則核細(xì)胞為主，而在結(jié)直腸腺癌組織中YAP可在癌細(xì)胞中呈陽性或強(qiáng)陽性表達(dá)；②隨著非典型增生程度的加重，YAP陽性細(xì)胞浸潤程度加深；③從正常結(jié)直腸組織到癌旁組織再到癌組織，YAP的表達(dá)由弱到強(qiáng)，從細(xì)胞質(zhì)表達(dá)到細(xì)胞核表達(dá)。這提示YAP可以作為鑒別結(jié)直腸腺瘤非典型增生級別、結(jié)直腸腺癌、癌組織分化程度的重要依據(jù)，是檢測結(jié)直腸癌組織侵襲性的指標(biāo)，在評估切緣陽性情況中起指導(dǎo)作用。另外，達(dá)春麗等[15]的研究顯示，同時檢測YAP與survivin對早期胃癌的診斷有一定的幫助。因此，YAP可作為胃腸道腫瘤早期診斷的一個獨立的生物學(xué)指標(biāo)，YAP的表達(dá)水平可用以推斷腫瘤的分化程度。監(jiān)測患者體內(nèi)YAP的表達(dá)水平對于胃癌和結(jié)直腸癌的診斷、臨床治療方案的制定都有指導(dǎo)意義。

在治療方面，YAP是腫瘤發(fā)生過程中一個重要的致癌驅(qū)動因子，且Hippo-YAP信號通路失調(diào)也會引起腫瘤形成和進(jìn)展。靶向YAP或其下游信號靶點可能對腫瘤治療有一定價值。已經(jīng)有研究[29]發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-375能靶向Hippo-YAP信號通路中的效應(yīng)子YAP，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲。因此，在探討Hippo-YAP信號通路在胃腸道腫瘤治療中的作用時，YAP基因靶向治療將越來越受到關(guān)注。RNA干擾技術(shù)下調(diào)YAP可能會成為胃腸道惡性腫瘤治療的新策略。周洲等[29]構(gòu)建了YAP基因短發(fā)夾干擾RNA滿病毒載體，并建立干擾YAP表達(dá)的胃癌細(xì)胞株SGC7901，為今后研究YAP對胃腸道腫瘤的作用奠定了重要基礎(chǔ)。另外，已有研究證明YAP可調(diào)節(jié)腫瘤對化療藥物的敏感性或耐藥性[30-32]，所以，提高化療有效率可提高不適宜手術(shù)患者的生活質(zhì)量。深入探討YAP在胃癌和結(jié)直腸癌的臨床診療價值，對其作為靶向治療目的基因/蛋白、對增強(qiáng)化療藥物敏感性和降低藥物耐藥性的研究有助于更好地推動胃腸道腫瘤知識的進(jìn)步，為個體化治療和靶向治療提供更豐富的理論依據(jù)。

5 展望

腫瘤的發(fā)生是多階段的演進(jìn)過程，涉及多種癌基因、抑癌基因、DNA損傷修復(fù)基因、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子、細(xì)胞黏附因子、生長因子/受體系統(tǒng)等的基因突變及表觀遺傳修飾異常。針對這些關(guān)鍵靶點進(jìn)行的基礎(chǔ)研究有助于腫瘤診斷、治療，并成為近年的熱點。YAP是Hippo通路的共激活因子，與胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系，關(guān)于YAP的研究對促進(jìn)胃腸道腫瘤診治進(jìn)展有重要意義。對YAP基因作用機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，將有助于新分子靶向藥物的研發(fā)，提出新的分子靶向治療方案，進(jìn)而為早日實現(xiàn)多學(xué)科綜合治療和個體化治療提供理論支持。

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