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    胃腸間質(zhì)瘤的研究進展

    2014-12-16 08:22:18王帥
    生物技術(shù)世界 2014年7期
    關(guān)鍵詞:伊馬替尼酪氨酸激酶

    王帥

    (浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院 浙江義烏 322000)

    1 定義

    Hirota等學(xué)者在1998年間發(fā)現(xiàn)GIST是來源于胃腸道間葉組織的ICC(interstitial Cajal cel1)細胞,特異性表達c-kit酪氨酸激酶受體,可用CD117單克隆抗體檢測,從而為診斷GIST確定了標(biāo)準(zhǔn)[2]。目前GIST的診斷定義是:“一組獨立起源于胃腸道間質(zhì)干細胞的腫瘤,實質(zhì)上由未分化或多能的梭形或上皮樣細胞組成,免疫表型表達c-Kit蛋白(CD117),遺傳學(xué)上有c-Kit基因突變,屬于消化道間葉源性腫瘤”[3-4]。

    2 分子學(xué)特征

    相關(guān)文獻研究表明,80%-90%的GIST存在c-kit基因突變。ckit基因是位于人染色體4q12-13上的原癌基因,其產(chǎn)物為III型酪氨酸激酶受體,即CD117,CD117在正常的造血祖細胞、肥大細胞、精細胞和ICC細胞表面均有表達,對于正常的造血、ICC細胞在腸道的分化、肥大細胞的形成及功能發(fā)揮均十分重要[5]。

    3 臨床病理特征

    GIST多發(fā)于胃和小腸,男性略高于女性,中位發(fā)病年齡為55~60歲;可發(fā)生于消化道的任何部位,其中發(fā)生于胃52%-58%,小腸25%-35%,結(jié)直腸(5%~10%)和食管(5%)[6],還可發(fā)生于網(wǎng)膜、腸系膜和后腹膜等胃腸外部位。腫瘤通常界限清,一般無包膜。約有95%腫瘤呈孤立性腫塊,也可浸潤周圍組織。切面質(zhì)地從硬到軟,呈灰白色到紅棕色不等。GIST的腫瘤細胞可分為三型,即上皮樣細胞型、梭形細胞型及混合型。梭形細胞如紡錘體形,呈嗜堿性,核密度高,排列成交錯的束狀、柵欄狀或漩渦狀,核周空泡形成是普遍性特征。上皮樣細胞由多邊形的細胞組成,胞漿豐富、胞核呈圓形、排列成巢。局灶性的胞核多形性也很常見。

    目前認為所有間質(zhì)瘤均有潛在惡性傾向,故而應(yīng)分為惡性潛能低或高的腫瘤,或危險程度低或高的腫瘤[1]。目前,GIST良惡性的判斷主要依據(jù)WHO提出的標(biāo)準(zhǔn),即主要參照腫瘤最大徑、核分裂相、腫瘤細胞有無異型和壞死等特征[7]。見表1。

    GIST的臨床表現(xiàn)各異,缺乏特異性,嚴(yán)重程度通常與腫瘤大小相關(guān),以腹部腫塊、腹痛和消化道出血三大癥狀為最多見。總體上,70%患者有癥狀、20%無癥狀和10%尸檢時發(fā)現(xiàn)[8]。瘤體小于2cm的GIST常在腹部手術(shù)探查過程中、行內(nèi)鏡檢查或消化道造影時發(fā)現(xiàn):無明顯癥狀的直腸GIST有時在進行前列腺和婦科檢查時偶然被發(fā)現(xiàn)。GIST通常轉(zhuǎn)移的部位在局部或肝臟,可為血行和種植轉(zhuǎn)移,但周圍淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移很少見[9]。

    4 診斷

    影像學(xué)檢查有助于GIST的初步診斷。CT和MRI具有較高的定位準(zhǔn)確性,可以較清晰地顯示腫瘤是否侵犯周圍組織器官,原發(fā)GIST的典型CT表現(xiàn)是邊界清楚、富含血管、中等密度、與胃或小腸關(guān)系密切。其他的檢查方法有胃腸道造影、超聲檢查、內(nèi)鏡檢查、正電子發(fā)射斷層掃描(position emission tomography,PET)等。因穿刺活檢可引起腫瘤破裂,并可能導(dǎo)致腫瘤播散和出血,對可切除的GIST很少采用。

    GIST確診仍然依靠病理學(xué)檢查,CD117目前被公認是GIST特征性的免疫表型標(biāo)志,幾乎所有(95%)的GIST都表現(xiàn)為CD117的彌漫性強陽性,故CD117陽性已成為GIST的定義性特征之一。CDl17免疫活性的測定為陽性可視為診斷GIST的“金標(biāo)準(zhǔn)”[10]。

    5 治療

    目前,外科手術(shù)和分子靶向藥物治療是GIST主要的治療手段。GIST對放、化療均不敏感。對原發(fā)、局限的腫瘤,應(yīng)選擇手術(shù)根治性切除,即完整切除腫瘤,獲得陰性切緣。術(shù)式的選擇影響著治療的效果。GIST切除的方式一般是胃楔形切除和小腸部分切除。術(shù)中必須遵循無瘤操作以及防止瘤體破潰的原則。由于GIST通常通過血行轉(zhuǎn)移或種植轉(zhuǎn)移至肝及腹膜,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見[9],故不常規(guī)行淋巴結(jié)清掃,僅在術(shù)中發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時進行。由于對術(shù)中冰凍病理作出GIST的定性診斷較為困難,因此,術(shù)中為了對腫瘤的診斷和切緣狀態(tài)的判斷而行冰凍病理檢查是不必需的[11]。腹腔鏡手術(shù)必須在不增加腫瘤破裂的前提下進行。一般認為腹腔鏡手術(shù)造成腫瘤破裂和腹腔種植的風(fēng)險高于開腹,所以不建議選擇。

    表1 GIST的良惡性判斷及惡性程度風(fēng)險評價

    據(jù)報道,胃間質(zhì)瘤有33.2%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移,多處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為22.8%,約50%的病例在確立診斷時已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移[12]。

    伊馬替尼[imatinib(IM),商品名格列衛(wèi)(Glivec)],2000年首次應(yīng)用于臨床,其主要運用4于無法手術(shù)根治的患者。2001年Joensuu等[13]報道了第一例成功使用伊馬替尼治療GIST的病例。甲磺酸伊馬替尼是選擇性酪氨酸激酶抑制劑,能抑制c-kit蛋 白、BCR-ABL融合蛋白、PDGFR的酪氨酸激酶活性。在GIST的治療中,甲磺酸伊馬替尼通過與c-kit蛋白的膜內(nèi)側(cè)酪氨酸激酶功能區(qū)的ATP位點結(jié)合取代ATP,阻止受體膜內(nèi)側(cè)的自身磷酸化和下游信號的傳導(dǎo)。

    6 預(yù)后

    原發(fā)性GIST患者完全切除后的5年生存率達48%~65%[11]。已有轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)的患者,中位生存期僅有10~20月,5年生存率<35%。

    7 結(jié)語

    近年來,GIST的臨床特點、病理改變、免疫表型、遺傳學(xué)特征漸已清晰,外科手術(shù)及伊馬替尼的藥物治療使其不良的預(yù)后得以改觀。但在腫瘤的發(fā)病機制、生物學(xué)行為預(yù)測和分子靶向藥物治療、外科手術(shù)運用等方面仍有許多尚未解決的問題,將是我們今后探索的方向。

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