血清TK1、CA15-3和CEA水平對(duì)乳腺癌化療療效的評(píng)估

廖洪宇(安徽省阜陽(yáng)市人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，阜陽(yáng) 236003)

乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升［1］。乳腺癌患者治療的主要方法是手術(shù)和放、化療，而血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物是診斷乳腺癌和判斷療效的重要方法。血清胸苷激酶1(STK1)可用來(lái)判斷細(xì)胞增殖活性，CA15-3是乳腺癌較特異的腫瘤標(biāo)志物，癌胚抗原(CEA)是廣譜的腫瘤標(biāo)志物。本文通過(guò)檢測(cè)乳腺癌患者在接受化療前后S-TK1、CA15-3和CEA變化情況，探討這三項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物對(duì)化療療效的預(yù)測(cè)作用，了解其對(duì)臨床工作的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012-06～2013-04在我院體檢中心體檢健康者女性42例作為對(duì)照組，年齡20-60歲，平均年齡(45.7±9.1)歲，無(wú)乳腺及其他疾病，排除貧血、月經(jīng)期。乳腺良性病變者50例，年齡25-64歲，平均年齡(45.5±9.9)歲，其中纖維腺瘤24例，囊性病變9例，乳腺增生12例，乳腺良性病5例。乳腺癌患者90例，年齡24-76歲，平均為(54.1±7.2)歲，均為我院臨床明確診斷的乳腺癌患者(包括體征.影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目)，最后經(jīng)手術(shù)后病理切片證實(shí)。其中侵潤(rùn)性導(dǎo)管癌45例，單純癌19例，原位癌11例，其余15例，根據(jù)病情分別采用化療治療。三組在年齡方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 方法

清晨抽取健康者、乳腺良性病及乳腺癌患者化療前后空腹靜脈血3 ml，分離血清。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)CA15-3和CEA，檢測(cè)儀器為雅培i2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑為配套試劑。用酶免疫增強(qiáng)點(diǎn)印跡化學(xué)發(fā)光法(ECL dotbolt)檢測(cè)S-TK1，試劑盒由深圳華瑞同康公司提供，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果評(píng)判療效。按1979年WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST):完全緩解(complete remission，CR)，可見(jiàn)的病變完全消失;部分緩解(partial response，PR)，基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，并且無(wú)病灶增大及新發(fā)病灶;穩(wěn)定(sTable disease，SD)，基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD，且無(wú)新發(fā)病灶;進(jìn)展(progression disease，PD)，基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。CR+RP為臨床緩解組(OR);SD+PD為臨床無(wú)效組(NR)。6周后評(píng)價(jià)療效:出現(xiàn)PD者歸為PD組;治療期間PR或SD，6周后出現(xiàn)PD者為再次PD組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)論

2.1 三組 TK1、CA15-3、CEA 水平比較

乳腺癌患者化療前血清S-TK1、CA15-3和CEA水平顯著高于乳腺良性疾病組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);乳腺良性疾病組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 不同分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者 TK1、CA15-3、CEA 比較

乳腺癌患者Ⅲ、Ⅳ期顯著高于Ⅰ-Ⅱ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);Ⅳ期顯著高于Ⅲ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);有淋巴轉(zhuǎn)移者顯著高于無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移者(P ＜0.05，見(jiàn)表2)。

表1 不同組別血清TK1、CA15-3、CEA水平比較(±s)

表1 不同組別血清TK1、CA15-3、CEA水平比較(±s)

與乳腺良性疾病組和對(duì)照組比較，▲P＜0.05;與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別 n TK1/(pmol/L)CA15-3/(U/ml)CEA/(ng/ml)對(duì)照組42 0.30 ±0.08 8.21 ±5.02 1.53 ±0.55乳腺良性疾病組 50 1.45 ±0.51△ 9.87 ±5.25△ 1.84 ±0.87△乳腺癌組 90 5.68 ±2.52▲ 46.87 ±32.45▲ 5.68 ±3.49▲

2.3 治療6周后不同預(yù)后乳腺癌患者血清TK1、CA15-3和CEA比較

6周后乳腺癌患者血清TK1、CA15-3與CEA在不同療效組中濃度依次為:再次PD組＞PD組＞SD組＞PR組＞CR組;PD組、SD組、PR組與CR組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見(jiàn)表3);而PD組與再次PD組水平比較，無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

表2 乳腺癌組不同病理分期、有無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移比較(±s)

表2 乳腺癌組不同病理分期、有無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移比較(±s)

與Ⅰ -Ⅱ期比較，*P ＜0.05;與Ⅲ期比較，☆P ＜0.05;與無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移組比較，#P ＜0.05

因素 n TK1/(pmol/L)CA15-3/(U/ml)CEA/(ng/ml)病理分期Ⅰ -Ⅱ期 43 2.01 ±1.44 20.51 ±16.13 4.30 ±2.49 III期 32 5.97 ±2.96* 35.25 ±22.54* 6.90 ±4.20*Ⅳ期 15 9.56 ±3.98＊☆ 63.15 ±38.40＊☆ 25.60 ±17.90＊☆淋巴轉(zhuǎn)移無(wú) 54 2.25 ±0.98 9.26 ±5.45 1.99 ±0.99有 36 9.66 ±3.25# 57.08 ±12.78# 27.12 ±11.28#

表3 治療前與治療后6周不同療效乳腺癌患者血清TK1、CA15-3與CEA水平比較(±s)

表3 治療前與治療后6周不同療效乳腺癌患者血清TK1、CA15-3與CEA水平比較(±s)

與治療前比較，#P ＜0.05;與 CR 組比較，▲P ＜0.05;與 PR組比較，△P＜0.05;與 SD 組比較，*P ＜0.05

時(shí)間 組別 n TK1(pmol/L) CA15-3(U/ml) CEA(ng/ml)治療前 乳腺癌組90 5.68 ±2.52 46.87 ±32.45 5.68 ±3.49治療后 CR 組 29 1.56±0.62# 10.05±6.17# 1.99±0.87#PR 組 24 2.45 ±1.28▲ 31.26 ±19.45 4.02 ±1.21 SD 組 19 4.25 ±1.98▲△ 116.26 ±98.45▲△ 35.72 ±29.61▲△PD 組 18 9.87 ±3.94▲△＊ 213.51 ±145.13▲△＊ 77.54 ±54.49▲△＊再次 PD 組 34 10.07±4.16▲△＊ 215.25 ±152.54▲△＊ 69.90±50.20▲△＊

3 討論

乳腺癌為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，居女性各類惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率之首。乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，分型較復(fù)雜，治療有效率只有70%，對(duì)廣大女性的健康和生命造成嚴(yán)重威脅［2］。腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特點(diǎn)，也是患者死亡的主要原因。腫瘤標(biāo)志物目前已廣泛應(yīng)用于腫瘤的診斷、臨床檢測(cè)、判斷預(yù)后等方面，關(guān)于其對(duì)化療療效預(yù)測(cè)的研究也逐漸增多。胸苷激酶1(thymidine kinasel-one，TK1)是使胸腺嘧啶核苷轉(zhuǎn)化為單磷酸胸腺嘧啶的關(guān)鍵酶，與細(xì)胞增殖生長(zhǎng)密切相關(guān)，可作為一種細(xì)胞增殖標(biāo)志物來(lái)檢測(cè)細(xì)胞的增殖活性，也可作為一種有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物來(lái)檢測(cè)惡性腫瘤的增殖度及判斷療效［3，4］。

糖類抗原CA15-3(CA15-3)是一種由腺體分泌的多行上皮黏蛋白，為乳腺癌相關(guān)抗原，存在于多種腺體內(nèi)，例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌等，尤其對(duì)乳腺癌治療后監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)是較為特異的腫瘤標(biāo)志物。目前認(rèn)為可以作為乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)指標(biāo)［5］。

癌胚抗原(CEA)是一種較早應(yīng)用于臨床的非特異性腫瘤標(biāo)志物，目前已廣泛應(yīng)用于消化道各種惡性腫瘤，也可用于肺癌、乳腺癌、胰腺癌等疾病的輔助診斷。CEA也被廣泛用于各種腫瘤預(yù)后的監(jiān)測(cè)指標(biāo)［6-8］。

乳腺癌的病因還未完全明確，乳腺癌治療的成功很大程度取決于化療確診時(shí)疾病的分期情況。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌不同臨床分期血清 TK1、CA15-3和CEA水平有明顯差異(P＜0.05)。90例患者在化療后6周檢測(cè)血清TK1、CA15-3與CEA變化情況，并結(jié)合CT掃描，觀察病灶變化情況判斷療效，分為CR、PR、SD、PD及再次PD組分別研究，發(fā)現(xiàn)血清標(biāo)志物在一定程度上能反映化療療效。29例CR患者三項(xiàng)指標(biāo)均明顯下降，均低于治療前基線水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);24例PR患者三項(xiàng)指標(biāo)化療期間雖然有所波動(dòng)，但總趨勢(shì)逐漸下降，與治療前基線相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。19例SD患者在治療期間可出現(xiàn)標(biāo)志物的顯著升高，另有18例PD患者治療期間，其血清標(biāo)志物均出現(xiàn)更有意義的升高，34例再次PD患者三項(xiàng)指標(biāo)與PD患者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。可見(jiàn)治療期間的血清標(biāo)志物變化在一定程度上可以反映疾病進(jìn)展情況，但并不能完全依靠血清標(biāo)志物來(lái)判斷疾病進(jìn)展與否，需結(jié)合影像學(xué)檢查進(jìn)一步明確。也有一些報(bào)道表明病情穩(wěn)定的患者存在這種治療初期的標(biāo)志物升高現(xiàn)象［9］。但不能因?yàn)橹委煶跗跇?biāo)志物暫時(shí)升高，而判斷化療無(wú)效更改方案，如沒(méi)有影像學(xué)檢查證明疾病進(jìn)展，應(yīng)化療至少4個(gè)周期后再觀察TK1、CA15-3和CEA水平，這時(shí)的預(yù)測(cè)作用較初期可信度更高［10］。Kurebayashi等［11］也建議在系統(tǒng)化療后應(yīng)密切關(guān)注血清標(biāo)志物情況，如出現(xiàn)顯著升高，則可能預(yù)示影像學(xué)尚未檢測(cè)出的疾病進(jìn)展。Given等［12］提出，對(duì)PR和SD組患者末次治療時(shí)標(biāo)志物與基線值進(jìn)行比較，分為三組:CA15-3升高組、CEA升高組和CA15-3、CEA同時(shí)升高組，分析其末次治療后疾病再次出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)間，發(fā)現(xiàn)三組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，CA15-3和CEA同時(shí)升高組無(wú)進(jìn)展生存率最低，腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展最快。

綜上所述，TK1、CA15-3與CEA明顯減低則預(yù)示化療療效較理想，明顯升高多可提示治療期間或隨訪期間的疾病進(jìn)展。然而，血清TK1、CA15-3與CEA升高在PR、SD及PD患者中均可見(jiàn)到，不能單純依靠血清標(biāo)志物來(lái)判斷療效，需結(jié)合影像學(xué)檢查。因此轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)血清標(biāo)志物明顯升高時(shí)應(yīng)密切關(guān)注影像學(xué)檢查結(jié)果，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化。檢測(cè)血清TK1、CA125和CEA水平對(duì)乳腺癌化療療效判斷具有良好的輔助診斷價(jià)值。

［1］ 湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學(xué)［M］.2版.上海:復(fù)旦大學(xué)出版社，2003:819.

［2］趙曉輝，佟仲生.乳腺腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展［J］.中華乳腺病雜志，2009，3(1):68-76.

［3］Chen Z，Zhou H，Li S，et al.Seroloocal thymidine kinase 1(STK1)indicates an elevated risk for the development of malignant turnouts［J］.Anticaner Res，2008:3897-3907.

［4］He E，Xu XH，Guan H，et al.Thymidine kinase 1 is a potential marker for prognosis and monit-oring the response to treatment of patients with breas-lung and esophageal cancer and non-Hodgkin’s lymphoma［J］.Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2010，29(4-6):352-358.

［5］Ebeling FG，Stieber P，Untch M，et al.Serum CEA and CA15-3 as prognostic factors in primary breast cancer［J］.Br J Cancer，2002，86(8):1217-1222.

［6］ 張璞.血清CA15-3、CA125和CEA檢測(cè)在乳腺癌診斷中的臨床意義［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2011，15(10):1705-1707.

［7］Tewes M，Aktas B，Welt A，et al.Molecular profiling and predictive value of circulating tumor cells in patients with metastatic breast cancer:an option for monitoring response to breast cancer related therapies［J］.Breast Cancer Res Treast，2009，115(3):581-590.

［8］ 許立生，王水，黃中晶，等.ER、PR、VEGF、CA15-3、CA125 和CEA水平在乳腺癌預(yù)后判斷中的臨床意義［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28(21):3565-3567.

［9］Sjostrom J，Alfthan H，Joensuu H，et al Serum tumour markers CA15-3，TPA，TPS，hCGbeta and TATI in the monitoring of chemotherapy response inmetastatic breast cancer［J］.Scand J Clin Lab Invest，2001，61(6):431-441.

［10］張麗，佟仲生，郝春芳，等.血清CA15-3和CEA對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療療效的預(yù)測(cè)作用［J］.實(shí)用腫瘤雜志，2010，25(1):27-31.

［11］Kurebayashi J，Nishinura R，Tanaka K，et al.Significance of serum tumourmarkers in monitoring advanced breast cancer patients treated with systemic therapy:a prospective study［J］.Breast Cancer，2004，11(4):389-395.

［12］Given M，Scott M，Mc Grath JP，et al.The predictive of tumourmarkers CA15-3，TPS and CEA in breast cancer recurrence［J］.Breast，2000，9(5):277-280.