帕金森病腦深部刺激療法中STN靶點定位方法綜述

曾雪，胡春華

（清華大學航天航空學院，北京 100084）

引言

帕金森?。≒arkinson’s Disease, PD）是一種多發(fā)于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，癥狀表現(xiàn)為動作緩慢，手腳或身體的其他部分震顫，身體僵硬等，給患者帶來巨大的身心痛苦和經(jīng)濟負擔。在DBS療法中，電刺激依靠植入式的腦部神經(jīng)電刺激器實現(xiàn)，作用于患者大腦深部的功能區(qū)域，達到治療效果。醫(yī)生需要通過術(shù)前或術(shù)中的各種方法得到STN的位置信息從而進行腦起搏器植入和治療。

1 DBS療法與腦深部核團定位

當前，帕金森病有三種治療方法：藥物、毀損手術(shù)、腦深部電刺激（DBS）[1~3]。其中，腦深部電刺激治療療效確切、安全、可逆，是目前國際公認的最佳外科治療方法。在這種療法中，電刺激依靠植入式的腦深部刺激器實現(xiàn)。腦深部刺激器的基本工作原理是：在患者大腦功能部位（一般是丘腦底核，STN）靶點植入刺激電極，由埋植于皮下的延長線將電極和埋植在胸前的脈沖發(fā)生器相連，脈沖發(fā)生器發(fā)出指定頻率、強度的刺激電脈沖，作用于患者大腦深部的功能區(qū)域，達到治療效果。

電刺激靶點STN位于間腦底部，解剖上看，其形狀呈雙凸透鏡狀，長徑10~12mm，短徑4~6mm，位于運動丘腦的下方。丘腦底核的中心位于AC-PC線下方約4mm處。STN內(nèi)部可分為運動亞區(qū)和非運動亞區(qū)，后者又包括邊緣系統(tǒng)相關(guān)亞區(qū)、連帶運動區(qū)和眼球運動區(qū)。周圍有內(nèi)囊、內(nèi)側(cè)丘系、未定帶、下丘腦-黑質(zhì)網(wǎng)狀部等組織，最佳靶點普遍認為位于運動亞區(qū)中心部。

STN腦深部刺激手術(shù)不但能夠消除頑固性震顫、緩解遲緩、僵直、運動功能紊亂等，還可以減少藥物用量及各種副作用[4,5]。手術(shù)治療帕金森氏病效果如何，并發(fā)癥多少，關(guān)鍵在于手術(shù)靶點定位準確程度。

圖1 STN解剖位置示意圖Fig. 1 Anatomical Position of STN

2 STN定位方法

世界上第一例治療帕金森氏病的腦立體定向手術(shù)于1947年由美國神經(jīng)外科專家完成，并取得一定效果，當時定位依據(jù)主要是X線腦室造影。1967年左旋多巴問世后，立體定向手術(shù)治療帕金森病則步入低谷。70年代后期，隨著神經(jīng)影像學、立體定向和電生理技術(shù)的進步，科研人員對手術(shù)靶點的選擇進行了新的探索。90年代末，帕金森外科手術(shù)治療再次成為國際廣泛應用的治療方法，較高分辨率的CT或MRI立體定向系統(tǒng)被應用于靶點定位上，同時，微電極記錄技術(shù)也逐漸被醫(yī)生接受，成為目前臨床的主流技術(shù)。

本文經(jīng)過對近年來DBS手術(shù)靶點定位的調(diào)研，將STN定位分為生理層面的微電極記錄以及解剖層面的醫(yī)學影像兩類方法，并進行歸納介紹。

2.1 微電極記錄法( Microrecordings)

微電極記錄技術(shù)是指對指定部位進行微電流刺激，記錄其誘發(fā)電信號，經(jīng)過分析得到刺激部位是否為真實靶點。微電極技術(shù)的發(fā)展使靶點的定位由解剖定位飛躍到功能定位，手術(shù)療效也有了質(zhì)的改變。微電極技術(shù)發(fā)展到今天，已能記錄到單個細胞的細胞外電活動，可辨認其結(jié)構(gòu)和確定毀損范圍。

2.1.1 細胞生物電原理

作為細胞生物電的一個基本特點，是同一個細胞的動作電位大小和形狀具有一致性。微電極記錄到的放電細胞的多少與其阻抗密切相關(guān)，阻抗較大（>1MΩ）時容易記錄到單細胞的放電，甚至細胞內(nèi)膜電位；阻抗較?。?10KΩ）時記錄到的是場電位，用于集合電位（如誘發(fā)電位）的記錄[6]。

手術(shù)中使用的微電極，阻抗介于二者之間，多數(shù)情況下記錄到的是多細胞放電（multiple neuronal firings）。多細胞放電在術(shù)中容易導致放電頻率的誤讀，并由此導致術(shù)者對靶點位置的誤判，尤其需要醫(yī)生根據(jù)豐富的經(jīng)驗進行判讀[7]。考慮到上述因素，放電頻率的計算，應通過動作電位的大小和形狀甄別單細胞放電。現(xiàn)在的一些計算機軟件不難完成術(shù)后數(shù)據(jù)的分析，得出可信的結(jié)論。

2.1.2 單細胞電記錄法

單細胞電記錄法是先根據(jù)理論分析或者MRI成像確定一個大致坐標，然后記錄其周圍10~15mm路徑上的單細胞電生理情況。術(shù)中的電生理圖繪制通過使用微電極記錄單細胞電生理活動，并對放電模式和頻率進行分析。

其臨床使用的一般步驟是[8]：首先對患者進行局部麻醉，在頭部固定立體定向頭架。然后對患者進行CT或MRI掃描，根據(jù)圖像結(jié)果，完成STN粗定位。在顱骨打洞，向靶點方向插入微電極。最后根據(jù)國際微電極記錄技術(shù)標準，對核團進行電刺激，使用專門的信號采集識別軟件，辨識STN的位置信息。

圖2 拜譜公司的電生理微電極記錄系統(tǒng)（圖片來自http://www.bioon.com.cn/product）Fig. 2 The physiological microelectrode recording system of Bio-Equip company (From http://www.bioon.com.cn/product)

使用單細胞電記錄法，一般會造成手術(shù)時間延長，并且通常會記錄到不止一個細胞的電活動，將其作為單細胞放電進行分析，引起一定的誤差。

2.1.3 多細胞電記錄法

在單細胞電記錄的基礎(chǔ)上，也有學者嘗試使用多細胞電記錄的方法進行靶點定位。其依據(jù)原理是，STN的邊界處，多細胞電記錄信號振幅會顯著增加，根據(jù)實驗數(shù)據(jù)，STN內(nèi)部的放電幅值高于1mV，而外部約為0.6~0.8mV，據(jù)此判斷STN邊界[9]。

多細胞電記錄的流程與單細胞電記錄相似。所使用的電極直徑稍大，采集到的多細胞放電情況通過相應軟件進行處理，從而得到每處的電信號幅度以及放電神經(jīng)元數(shù)目，進行邊界判定。

對于STN定位方法一直有很大爭議。目前多細胞電記錄法使用的還比較少。其缺點在于，多細胞電記錄的空間分辨率較低，不能具體辨別某個神經(jīng)元的放電情況。其優(yōu)點在于，這種方法可以確定在一定區(qū)域內(nèi)放電的神經(jīng)元的數(shù)量。通過此方法，除了可以定位STN靶點，還可以得到STN的長度、周圍神經(jīng)元的放電幅值特點等信息。

此外，也有研究者提出利用多通道的電極進行記錄[10]，在短時間內(nèi)獲得更多的信息，并且運用陣列數(shù)據(jù)處理技術(shù)對所得到的數(shù)據(jù)進行處理分析，也取得了不錯的實驗進展。

在帕金森癥的外科手術(shù)治療中，關(guān)于微電極記錄技術(shù)的爭論一直存在。諸如微電極技術(shù)是否需要，是否可以臨床常規(guī)應用，該技術(shù)是否會增加腦出血危險性等等，此外，由于各種原因是否會延長手術(shù)時間，對這些爭論，現(xiàn)在還沒有一個準確的結(jié)論[11]。

微電極技術(shù)的優(yōu)點在于，對微電極記錄技術(shù)富有經(jīng)驗的醫(yī)生來說，使用微電極記錄并觀察信號特征，能夠?qū)Π悬c邊界進行較為準確的定位，尤其是蒼白球目標靶點，能達到微電極制圖，因此他們推薦使用微電極記錄技術(shù)。

但對微電極記錄持否定態(tài)度的醫(yī)生認為，微電極記錄獲得的定位信息是以增加記錄過程中可能出現(xiàn)的手術(shù)時間過長、腦出血等并發(fā)癥為代價，得不償失，因此他們不建議推廣使用微電極記錄，希望尋找更安全更準確的定位方法。

盡管如此，微電極技術(shù)仍然是目前最直接最準確的定位方法，目前在臨床上使用較為廣泛。

2.2 醫(yī)學影像法

醫(yī)學影像學的定位方法由來已久，并且隨著成像技術(shù)的發(fā)展，成像質(zhì)量越來越高，在DBS手術(shù)中有著越來越重要的應用價值[12]。尸腦解剖的圖譜或者MRI掃描健康人形成的腦圖譜是臨床定位的依據(jù)。

根據(jù)時間順序，分三個階段對醫(yī)學影像定位的方法進行簡要介紹。

2.2.1 階段一：尸體解剖標本或MRI人腦圖譜

外科手術(shù)初期，中國活體人腦圖譜尚未出現(xiàn)，一般認為Schaltenbrand & Wahren圖譜是最適用于中國人大腦的圖譜。2009年，哈爾濱醫(yī)科大學的林志國等人根據(jù)120例健康中國自愿者人腦立體定向MR圖像，在標準的立體定向空間內(nèi)，制作成標準的中國活體人腦立體定向MR解剖圖譜，是第一本中國活體人腦立體定向MRI數(shù)字化、可視化解剖圖譜[13]。

圖3 Schaltenbrand and Wahren 圖譜示意圖Fig. 3 The Schaltenbrand and Wahren atlas

此外，解剖學切片標本也具有重要的參考價值。解剖學冠狀切片由死亡48小時之內(nèi)的尸體，用10%福爾馬林定影1個月制作而成[14]。如下圖。根據(jù)對標本的分析測算，得到腦組織各部分的位置關(guān)系，是外科醫(yī)生認識大腦組織的重要手段。一般根據(jù)AC-PC線，可推斷和找到STN靶點的位置。

圖4 解剖切片示意圖Fig.4 Diagram of anatomy slice

2.2.2 階段二：基于高分辨率的CT或MR影像

神經(jīng)影像學的進步使腦內(nèi)結(jié)構(gòu)的分辨率不斷地提高，醫(yī)生可以在直視下識別并計算核團或纖維束的三維坐標，完成解剖定位。上述階段一中通過標準圖譜推算靶點位置的方法，正逐漸被淘汰。

MRI以其較高的分辨率優(yōu)于其他的影像學定位。近年來，國際上采用CT進行定位的越來越少。利用MRI的高分辨率和CT的良好線性，進行圖像融合（image fusion）的技術(shù)則是更高的境界。

CT與MRI的出現(xiàn)極大的推動了核團切開術(shù)影像定位技術(shù)的發(fā)展。高場強的磁共振具有無損傷，組織分辨率高等優(yōu)越性，磁共振腦正中矢狀位上可以清楚地顯示腦內(nèi)標志性結(jié)構(gòu)—前連合（AC）與后連合（PC）。以AC-PC的連線為基準定位VL核、GPi與STN等核團的三維坐標，是目前廣泛采用的解剖定位技術(shù)。在所得圖像基礎(chǔ)上，還可以使用立體定向儀，對腦內(nèi)靶點進行精確坐標定位[14]。使用MRI掃描與多層重建技術(shù)，可以根據(jù)手術(shù)需要取任何方向重建任意層次的影像，在最理想的層面上取靶點坐標數(shù)據(jù)。但也有影響坐標數(shù)據(jù)出現(xiàn)誤差的可能，例如框架的機械精度、CT或MRI的掃描層厚及術(shù)中出現(xiàn)腦脊液丟失較多、腦組織移位的情況等。

2.2.3 階段三：基于圖像處理技術(shù)的手術(shù)導航規(guī)劃系統(tǒng)

在腦部圖像的處理方面，MRI和CT的融合是一個重要的研究方向。多種成像模式提供的信息常常具有互補性，為了綜合使用多種成像模式以提供更全面的信息，常常需要將有效信息進行整合。圖像融合（Image Fusion）是指將多源信道所采集到的關(guān)于同一目標的圖像數(shù)據(jù)經(jīng)過圖像處理和計算機技術(shù)等，最大限度的提取各自信道中的有利信息，最后綜合成高質(zhì)量的圖像，以提高圖像信息的利用率、改善計算機解譯精度和可靠性、提升原始圖像的空間分辨率和光譜分辨率，利于監(jiān)測。整合的第一步就是使多幅圖像在空間域中達到幾何位置的完全對應，這一步驟稱為“配準”。整合的第二步就是將配準后圖像進行信息的整合顯示，這一步驟稱為“融合”。

DBS手術(shù)中，將采集得到的CT掃描圖像與MR圖像進行圖像配準與融合，提高了圖像的分辨率，便于進行目標核團的觀測和定位[15,16]。

示意圖如圖5。

該定位方法對軟件配準算法和融合算法都有很高的要求[17]。一般借助于已有的手術(shù)導航系統(tǒng)，把采集的數(shù)據(jù)進行配準融合，得到靶點位置信息，同時設(shè)置電極刺激參數(shù)，完成手術(shù)規(guī)劃和后續(xù)治療規(guī)劃[18~20]。

圖5 CT-MRI配準融合示意圖Fig. 5 Registration and fusion of CT-MRI

這套方法的意義在于，術(shù)后可以只做CT掃描，避免了術(shù)后的MR掃描[8]。之前的研究大多希望通過術(shù)后MRI成像來得到STN靶點位置信息。但是這種方法會產(chǎn)生兩個缺點。其一是，植入的電極會使得MRI圖像失真[21]，加上開顱手術(shù)造成的腦漂移[22]，從而造成對STN及電極的定位都不準確。其二是，術(shù)后MRI會造成電極發(fā)熱等后果，安全性不高。因此，用CT-MRI融合來確定術(shù)后的電極位置更為合適。

3 結(jié)束語

在本篇綜述中，將DBS手術(shù)中STN靶點定位的方法按照生理層面和解剖層面分為兩類，分別是微電極記錄法和醫(yī)學影像法。微電極記錄法較為經(jīng)典，目前臨床上依然被廣泛采用；而隨著各種成像技術(shù)、手術(shù)導航系統(tǒng)的發(fā)展，醫(yī)學影像法的應用也會越來越多。

微電極法的優(yōu)點在于它的直接性和準確性，使用微電極在術(shù)中對組織進行實時記錄并觀察信號特征，能夠?qū)Π悬c邊界進行較為準確的定位，尤其是蒼白球目標靶點，能達到微電極制圖的水平。同時，這種方法也有許多爭議和局限性。首先，它對外科醫(yī)生的微電極記錄經(jīng)驗和操作水平要求很高。其次，使用微電極，勢必會增加手術(shù)時間，并有可能導致腦出血等并發(fā)癥，其風險性較難評估。

醫(yī)學影像學的定位方法由來已久，并且隨著成像技術(shù)的發(fā)展，成像質(zhì)量越來越高，在DBS手術(shù)中有著越來越重要的應用價值。這種方法的優(yōu)點是，定位過程不需要額外的手術(shù)操作，安全無風險；降低了對醫(yī)生實時記錄細胞電信號的嚴苛技術(shù)要求，很大程度上實現(xiàn)了手術(shù)可視化。然而與精確直接的電記錄法相比，醫(yī)學影像法的缺點在于成像質(zhì)量和精度有待提升；由于開顱手術(shù)以及病人姿勢改變，會造成腦漂移，一定程度上影響了圖像靶點定位的準確性等等，這些都需要繼續(xù)改進。從最初的二維解剖圖譜，到現(xiàn)在的MRI成像和三維手術(shù)導航系統(tǒng)，可以預見，未來的DBS手術(shù)中，數(shù)字化醫(yī)療一定會扮演非常重要的角色。

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