肝癌肝移植術(shù)后口腔轉(zhuǎn)移癌一例臨床分析

明英姿 張朋朋 劉洪 佘興國 牛英 葉啟發(fā)

口腔頜面部轉(zhuǎn)移性腫瘤較少見，約占口腔頜面部惡性腫瘤的1%［1-2］。轉(zhuǎn)移至口腔頜面部的惡性腫瘤原發(fā)部位分布非常廣泛，統(tǒng)計(jì)表明原發(fā)癌以肺癌多見，肝癌較少，肝癌肝移植術(shù)后發(fā)生口腔轉(zhuǎn)移癌的更是少數(shù)，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，不易診斷［1-2］。中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院于2013年11月收治了1例肝癌肝移植術(shù)后發(fā)生口腔轉(zhuǎn)移癌的患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者男性，45歲，2013年1月在外院體檢行肝臟彩色多普勒超聲提示:肝內(nèi)多個高回聲包塊，邊界不清，較大1個位于右肝前葉靠近膈頂部，大小25 mm×20 mm，另于右肝前葉可探及一大小16 mm×14 mm高回聲結(jié)節(jié)。當(dāng)即在外院行CT提示肝臟占位性病變，臨床診斷為肝臟占位性病變(原發(fā)性肝細(xì)胞癌?)?；颊邤M行肝移植轉(zhuǎn)入我院，行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)檢查未見肝外轉(zhuǎn)移，術(shù)前甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)2．4 ng/mL，HBsAg(+)，抗-HBe(+)，抗-HBc(+)，ALT 39 U/L，AST 9 739 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶648 U/L，堿性磷酸酶826 U/L，白蛋白28．6 g/L，入院后給予對癥治療并等待肝源?；颊哂?013年3月接受同種異體肝移植術(shù)(供肝來源于心臟死亡器官捐獻(xiàn)供者，由中國人體器官分配與共享系統(tǒng)分配獲得)，術(shù)后病肝行病理檢查確診原發(fā)性肝細(xì)胞癌(中分化)。術(shù)后肝功能恢復(fù)良好，應(yīng)用他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松三聯(lián)抗排斥反應(yīng)治療。術(shù)后常規(guī)在我院隨訪(3個月內(nèi)每周1次，3至6個月每2周1次，6個月后每月1次)，肝臟、腹腔及肺部均未發(fā)現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)跡象，檢測AFP一直處于正常范圍。2013年11月，患者因口腔內(nèi)右側(cè)上顎處出現(xiàn)一腫塊再次入住我院。入院后口腔檢查發(fā)現(xiàn)，右側(cè)上顎有一4 cm×5 cm的紅色菜花狀腫塊，邊界不清，質(zhì)軟，觸之易出血;右后牙齦增生充血，不伴疼痛;雙側(cè)及頸部淋巴結(jié)未見腫大。口腔腫塊取材行活體組織病理檢查，診斷為口腔轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌。行全身CT及腹部超聲檢查均未發(fā)現(xiàn)移植肝、肺、骨等其他部位有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶。入院后給予對癥、止血及服用靶向藥物(甲苯磺酸索拉菲尼)抗腫瘤治療，治療效果不明顯，病灶未見明顯縮小。

2 病理檢查結(jié)果

2．1 病肝

(1)肉眼所見:肝移植術(shù)中切除2塊病肝組織送檢，體積共為21 cm×16 cm×12 cm，表面呈結(jié)節(jié)樣改變，結(jié)節(jié)直徑0．3～2．5 cm;作數(shù)個平行切面切開病肝組織，切面實(shí)性、呈灰褐色，散在多個0．4 cm×2．8 cm ×3．0 cm 大小的灰白結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，邊界欠清，個別結(jié)節(jié)有出血，部分結(jié)節(jié)圍繞膽管排列，膽管內(nèi)徑0．3～0．6 cm，管腔內(nèi)壁尚光滑，未見結(jié)石及結(jié)節(jié)。

(2)光鏡下觀察HE染色病肝組織切片所見:原發(fā)性肝細(xì)胞癌(中分化)，局灶脈管內(nèi)可見癌栓，伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移;周圍肝組織呈門脈性肝硬化改變(圖1)。

圖1 不同放大倍數(shù)光鏡下觀察患者病肝組織切片

圖2 光鏡下觀察患者口腔腫塊組織切片(HE×200)

圖3 患者口腔腫塊組織腫瘤細(xì)胞胞漿可見CK(L)陽性表達(dá)

圖4 患者口腔腫塊組織腫瘤細(xì)胞胞漿可見Glypican-3陽性表達(dá)

2．2 口腔腫塊

(1)肉眼所見:口腔腫塊送檢組織1塊，呈灰褐色，大小0．5 cm ×0．3 cm ×0．2 cm，表面有糜爛、壞死。

(2)光鏡下觀察HE染色口腔腫塊組織切片所見:(牙齦)炎性肉芽組織，其內(nèi)見少量上皮樣細(xì)胞成巢分布，呈局灶性腺狀排列，有非典型性，可見核分裂相(圖2)。結(jié)合臨床及免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果考慮口腔轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌。

(3)免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果(圖3～5):腫瘤細(xì)胞CKpan(++)，CK(L)(++)，CK(H)(－)，Hepatocyte(+)，Glypican-3(局灶性 +)，CEA(－)，CK7(－)，CD34(－)，P63(+)，CK19(－)，Vimentin(－)。

3 討論

肝細(xì)胞癌是世界范圍內(nèi)第五大常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤，中國肝癌患者占全世界的40% ～50%，全球每年新發(fā)患者一半以上在我國［3］。肝移植既可根治性切除腫瘤，消除殘留肝臟再發(fā)腫瘤的可能，又可使患者恢復(fù)良好的肝功能，是肝細(xì)胞癌較理想的治療手段，然而肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)仍是影響預(yù)后的主要原因。肝癌肝移植術(shù)后腫瘤首先復(fù)發(fā)部位較多見于肝外，Schlitt等［4］報(bào)道肝癌肝移植受者腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移常見的部位分別是移植肝(62%)、肺(56%)和骨(18%)，口腔頜面部轉(zhuǎn)移性腫瘤較少見。肝癌肝移植術(shù)后口腔轉(zhuǎn)移癌臨床表現(xiàn)復(fù)雜，通常以牙齦腫塊、出血等為首發(fā)癥狀到口腔科就診，往往不易早期發(fā)現(xiàn)，因而需要引起臨床重視。

口腔轉(zhuǎn)移性腫瘤的臨床特點(diǎn):(1)患者年齡一般為中老年，本例患者45歲;(2)88%的牙齦轉(zhuǎn)移癌發(fā)生于存留牙部位，而無牙部位轉(zhuǎn)移僅占12%［5-6］;發(fā)病部位以牙齦最多見，下頜骨也是好發(fā)部位，其次還有腭部和口底;(3)口腔腫塊常為多灶性，往往累及多個牙齒;(4)病程一般較短，發(fā)病迅速，從發(fā)病到就診時間多在幾周內(nèi);(5)臨床早期表現(xiàn)為增生或反應(yīng)性病變，患者一般無意中發(fā)現(xiàn)，無痛性，自覺癥狀多不明顯，多以牙齦反復(fù)出血甚至出血不止為主要癥狀，伴有頜骨轉(zhuǎn)移時則表現(xiàn)為黏膜腫脹、疼痛、牙齒松動等。

目前，口腔轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)病機(jī)制仍然不清楚。既往有研究認(rèn)為身體下部腫瘤是通過血行轉(zhuǎn)移至口腔頜面部，Boston靜脈叢(一個缺乏靜脈瓣膜的椎靜脈叢)可能對腫瘤細(xì)胞的逆行轉(zhuǎn)移起到重要作用［7］。肝臟總血流量約占心排出量的1/4，正?？蛇_(dá)到1 500 mL/min［8］，肝臟腫瘤細(xì)胞可以通過血液循環(huán)到達(dá)口腔頜面部。亦有研究顯示口腔轉(zhuǎn)移癌可能與口腔衛(wèi)生不良、容易發(fā)生牙齦炎癥有關(guān)［9］。黏附因子可能在口腔轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生中起到了一定作用，但還需要通過分子病理學(xué)的方法進(jìn)一步探討和支持［10］。

詳細(xì)了解患者病史對明確診斷口腔轉(zhuǎn)移性腫瘤有重要意義。對于因易出血的口腔腫塊入院的中老年患者，要詳細(xì)了解其既往史，尤其是腫瘤史;及時行組織活檢，明確為口腔轉(zhuǎn)移癌后要積極尋找原發(fā)灶?？谇晦D(zhuǎn)移性腫瘤明確診斷最終依賴組織病理學(xué)檢查，免疫組織化學(xué)檢測對腫瘤原發(fā)灶的組織來源有一定的提示作用，根據(jù)HE染色組織切片鏡下形態(tài)，結(jié)合病史，選擇相應(yīng)抗體基本可明確診斷。然而在實(shí)際臨床工作中，由于患者常因首發(fā)癥狀到口腔科就診，往往容易忽視口腔腫塊與原發(fā)灶的關(guān)系。本例患者由于直接到我科就診，對其既往腫瘤及肝移植手術(shù)病史比較了解，因此考慮肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性大，最終通過病理檢查明確為口腔轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌。

口腔轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)生一般預(yù)示著預(yù)后不良，死亡率較高。一般有以下治療原則:(1)局部以放、化療為主，可輔以介入治療控制原發(fā)腫瘤;(2)注意口腔衛(wèi)生，每日用漱口水清潔口腔;(3)若局部轉(zhuǎn)移灶影響生活質(zhì)量，可進(jìn)行局部手術(shù)干預(yù)，以達(dá)到改善局部癥狀的目的［11］。本例患者明確診斷時已屬晚期，請腫瘤科會診后，給予維持口腔衛(wèi)生、止血紗布加棉球壓迫止血，以及口服靶向藥物甲苯磺酸索拉非尼治療。

目前，尚無有效的預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)性治療手段，早期診斷尤其重要。肝癌肝移植術(shù)前應(yīng)行PET/CT檢查，明確有無其他部位的轉(zhuǎn)移，這對判斷患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況有著重要的意義;術(shù)后堅(jiān)持隨訪，重視患者局部癥狀，有助于肝癌復(fù)發(fā)的早期診斷，從而提高患者生存質(zhì)量和生存率。

圖5 患者口腔腫塊組織腫瘤細(xì)胞胞漿可見Hepatocyte陽性表達(dá)

1 van der Waal RI，Buter J，van der Waal I．Oral metastases:report of 24 cases［J］．Br J Oral Maxillofac Surg，2003，41(1):3-6．

2 于世鳳．口腔組織病理學(xué)［M］．6版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2007．

3 Tang ZY，Ye SL，Liu YK，et al．A decade's studies on metastasis of hepatocellular carcinoma［J］．J Cancer Res Clin Oncol，2004，130(4):187-196．

4 Schlitt HJ，Neipp M，Weimann A，et al．Recurrence patterns of hepatocellular and fibrolamellar carcinoma after liver transplantation［J］．J Clin Oncol，1999，17(1):324-331．

5 劉運(yùn)嶺．牙齦轉(zhuǎn)移癌診治分析［J］．中國實(shí)用醫(yī)藥，2006，1(1):1-2．

6 Hirshberg A，Shnaiderman-Shapiro A，Kaplan I，et al．Metastatic tumours to the oral cavity-pathogenesis and analysis of 673 cases［J］．Oral Oncol，2008，44(8):743-752．

7 李忠林，陳曉莉，王馨．口腔頜面部轉(zhuǎn)移癌2例［J］．口腔醫(yī)學(xué)雜志，2005，25(1):18．

8 吳在德，吳肇漢．外科學(xué)［M］．7版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2008．

9 薛桂平，周正炎，張隆祺．口腔粘膜轉(zhuǎn)移癌——附6例分析報(bào)告［J］．口腔頜面外科雜志，1997，7(3):217-218．

10 Prabha B，Kumary，Vasudevan DM．Leucocyte adherence inhibition assay(LAI)in cancer of the oral cavity［J］．Eur J Cancer Clin Oncol，1984，20(7):891-897．

11周萍，朱正龍，吳敢峰，等．口腔轉(zhuǎn)移癌2例臨床病理分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］．臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2012，28(7):418-420．