進(jìn)展期胃癌術(shù)后三維適形放療同步替吉奧化療的臨床觀察

姚春梅 趙 軍 張廣軍 王米娜

進(jìn)展期胃癌術(shù)后淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%～70%，即使經(jīng)過(guò)根治性手術(shù)切除(R0 切除)后，由于胃的多種淋巴引流途徑使得術(shù)中清掃淋巴結(jié)的難度較大，導(dǎo)致胃癌術(shù)后有很高的局部復(fù)發(fā)率［1］。一些臨床研究顯示術(shù)后輔助放化療能消滅已知的腫瘤病灶，提高局部控制率，延長(zhǎng)生存期，且多數(shù)患者能夠耐受。我科32 例進(jìn)展期胃癌術(shù)后患者接受3DCRT 聯(lián)合替吉奧同步放化療，筆者觀察其毒性反應(yīng)和療效并進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1.材料與方法

1.1 一般資料 2011 年12 月～2013 年12 月，我科共收治的進(jìn)展期胃癌術(shù)后患者需要行同步放化療的32 例，其中男性29 例，女性3 例，年齡34～75 歲，中位年齡60.44 歲，胃賁門部癌5 例，胃底癌5 例，胃體癌7 例，胃竇癌14 例，胃體+竇部癌1 例，所有病理均為潰瘍性腺癌，AJCC 分期Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為7 例，19 例，6 例，KPS≥70 分，均無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 治療方法 ①手術(shù)分型:胃癌根治術(shù)32 例，畢Ⅱ式手術(shù)，D1～D2 切除。其中全胃切除術(shù)3 例，胃大部切除術(shù)29例。25 例有淋巴結(jié)侵犯或轉(zhuǎn)移，有2 例伴有脈管癌栓，1 例切緣陽(yáng)性。②三維適形放療:放療前進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能和胃腸腫瘤標(biāo)志物、X 線胸片和彩超檢查。放療技術(shù)采用三維適形放射治療。每例患者空腹3～4 小時(shí)，CT 定位前2 小時(shí)口服20%泛影葡胺20ml 溶于1000ml 水中的稀釋造影劑(留200ml 定位前喝)，充分顯影大小腸及殘胃，以后每次治療前均重復(fù)上述準(zhǔn)備，但僅飲清水即可?；颊呷⊙雠P位，雙手抱頭置額部，用體膜固定，在體表描記擺位標(biāo)記線，然后行螺旋CT平靜呼吸下增強(qiáng)掃描，層厚5mm，掃描范圍從膈上5cm(相當(dāng)于第7～8 胸椎水平，賁門癌上界到胸骨角水平)，下至臍水平(右腎下極)，掃描后將圖像傳入elekta1 Precise PIAN 計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)由物理師進(jìn)行三維重建，由兩名以上放療醫(yī)師根據(jù)術(shù)前檢查、CT 片、手術(shù)記錄和術(shù)中標(biāo)記共同勾畫臨床靶體積(CTV)。CTV 范圍:瘤床、吻合口及淋巴引流區(qū)域。淋巴引流區(qū)域包括胃周、腹腔、腹主動(dòng)脈旁、脾門、肝門、肝十二脂腸及胰十二指腸淋巴結(jié);胃底及賁門癌還應(yīng)包括縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)及部分食管下段。上下界距離上下切緣＞3cm(切緣陽(yáng)性者＞5cm)，前界為臟層腹壁，后界為椎前軟組織。計(jì)劃靶體積(PTV)在CTV 基礎(chǔ)上向左、右方各外放0.5cm，向上、下及腹、背方各外放1.0cm，采用直線加速器產(chǎn)生的6MV-X 射線作為放射源，處方劑量95%PTV 計(jì)劃DT:46Gy/23Fx，最高劑量＜110%～115%處方劑量，最低劑量＞93%。交予物理師通過(guò)TPS 進(jìn)行胃癌術(shù)后3DCRT 計(jì)劃設(shè)計(jì)，通過(guò)劑量體積直方圖(DVH)進(jìn)行優(yōu)化。危及器官(OAR)放療限量:脊髓≤40Gy;上1/3 病變，盡量避開右腎;下1/3 病變，盡量避免左腎受照射:右側(cè)腎33%體積≤20Gy，雙腎平均劑量＜15Gy;60%肝≤30Gy;心臟60%容積＜40Gy。照射野設(shè)計(jì)以前后兩野為主，側(cè)野為輔的4～5 野3DCRT，熱點(diǎn)≤105%必須在OAR 以外。復(fù)位時(shí)拍攝驗(yàn)證片驗(yàn)證［2］。③化療:32 例術(shù)后均接受多西他賽+草酸鉑化療2～4 周期后進(jìn)行放療，同步化療藥物為國(guó)產(chǎn)替吉奧膠囊(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的維康達(dá))，60mg/次，2 次/日，共28 天。31 例完成同期放化療，1 例因出現(xiàn)3 級(jí)惡心嘔吐而中止同期化療，經(jīng)對(duì)癥支持治療處理后放療結(jié)束。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 急性毒性反應(yīng)分級(jí)依據(jù)CTCAE3.0 分為1～5 級(jí)［2］。晚期毒性反應(yīng)分級(jí)依據(jù)RTOG 晚期放射損傷評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［3］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 11.0 軟件包處理所得數(shù)據(jù)，差異性檢驗(yàn)采用kogrank 法。

2.結(jié)果

2.1 近期療效及隨訪 本組32 例病例全部放療結(jié)束，1例因嚴(yán)重惡心嘔吐而中止同期化療。毒副反應(yīng)分級(jí)依據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。遠(yuǎn)期療效:采用電話隨訪為主，結(jié)合患者定期返院復(fù)查彩超、CT、胃鏡、血常規(guī)、肝腎功能及腫瘤標(biāo)記物等隨訪。截至2014 年4 月，隨訪7～27 個(gè)月(中位隨訪17 個(gè)月)，隨訪率為100%。近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:1 年總生存率、1 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和1 年局部控制率。無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間定義為手術(shù)日到腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡的時(shí)間。全組1 年總生存率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率和局部區(qū)域控制率分別為87.50%，81.25%和90.63%。隨訪期間有2 例出現(xiàn)放射野內(nèi)局部復(fù)發(fā);4 例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(3 例單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1 例吻合口復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，其中廣泛腹腔轉(zhuǎn)移1 例。4例在隨訪期內(nèi)死亡，均死于胃癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，無(wú)一例死于放化療不良反應(yīng)。

2.2 不良反應(yīng) 毒副反應(yīng)均為可逆性，最常見為骨髓抑制、惡心嘔吐、便秘、肝功能異常、黏膜炎和貧血，以1 +2 級(jí)的毒副反應(yīng)為主，5 例發(fā)生3 級(jí)骨髓抑制、1 例發(fā)生3 級(jí)惡心、嘔吐毒性反應(yīng)，4、5 級(jí)的毒性反應(yīng)未見，見表1。

表1 胃癌術(shù)后放化療不良反應(yīng)

3.討論

胃癌根治術(shù)后失敗的原因主要為局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其當(dāng)腫瘤穿透胃漿膜層和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將影響治療效果。美國(guó)和歐洲的多個(gè)薈萃分析研究認(rèn)為，傳統(tǒng)術(shù)后化療相對(duì)于單純手術(shù)對(duì)患者生存期無(wú)改善或作用有限。術(shù)后單純放療也未能提高局部晚期胃癌患者的生存率。美國(guó)協(xié)作組開展的胃癌術(shù)后聯(lián)合放化療前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究INT0116 試驗(yàn)，術(shù)后放療聯(lián)合化療獲得較好的局部控制率及滿意的生存率。NCCN 對(duì)于局部晚期胃癌根治術(shù)后患者推薦的治療方案為45.0～50.4Gy 放療+5 -Fu 類(5 -Fu 或卡培他濱)為基礎(chǔ)的同步放化療(Ⅰ類證據(jù))［4］。

胃本身是放療敏感器官，只是由于周圍肝臟、腎臟、胰腺和腸道等放療危及器官的存在，限制了胃癌術(shù)后放療的發(fā)展。隨著3DCRT 和IMRT 的應(yīng)用，各危及器官的劑量較常規(guī)放療相比明顯下降?，F(xiàn)有文獻(xiàn)研究顯示:通過(guò)利用CT 模擬定位技術(shù)實(shí)現(xiàn)腫瘤靶區(qū)的三維適形放療，在我們的治療計(jì)劃中，患者正常組織的劑量均在正常耐受范圍內(nèi)［5］。

氟尿嘧啶(5 -Fu)是治療中晚期胃腸道惡性腫瘤的一線藥物，但是5 -Fu 半衰期短，對(duì)于耐藥和復(fù)發(fā)的患者，該藥的療效差，直接影響抗癌效果。本項(xiàng)目所選擇的同步化療藥物替吉奧膠囊是第3 代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(OXO)組成，其中的FT 具有優(yōu)良的口服生物利用度，半衰期長(zhǎng)達(dá)12 小時(shí)，經(jīng)肝臟微粒體的細(xì)胞色素P-450 酶系統(tǒng)作用轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶(5 -Fu)，通過(guò)干擾、阻斷DNA、RNA 及蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗腫瘤作用;CDHP 能抑制氫嘧啶脫氫酶，阻止5 -Fu 不被降解，使血中5 -Fu 的持效時(shí)間保持較長(zhǎng);OXO 能夠特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5 -Fu 的磷酸化，顯著降低了腹瀉、排便帶血等胃腸道不良反應(yīng)，因此與傳統(tǒng)的抗癌藥物5 -Fu 相比，替吉奧不僅延長(zhǎng)血液和腫瘤組織中5 -Fu 的藥效時(shí)間，增加抗癌作用，還降低胃腸道等不良反應(yīng)，是新一代安全有效的抗癌藥物［6］。

在術(shù)后輔助放化療之前，進(jìn)行充分的積極的營(yíng)養(yǎng)支持治療，對(duì)減少放化療的急慢性毒副反應(yīng)和提高患者對(duì)放化療的耐受性是大有益處的。那些接受了半胃切除術(shù)的患者比進(jìn)行全胃或次全胃切除術(shù)的患者更易耐受放化療。在本研究中，1年總生存率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率和局部控制率分別為87.50%，81.25%和90.63%。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在3 級(jí)以上血液學(xué)毒性(5/32)、消化道反應(yīng)(1/32)，肝功能損傷及黏膜反應(yīng)不明顯，都在2 級(jí)以下，與蔣雪超等［7］研究相仿。血液學(xué)毒性及胃腸道反應(yīng)偏重，可能與我們的病例在來(lái)我科放療前已接受化療2～4 周期所致。未出現(xiàn)致死性的近期、晚期毒性反應(yīng)，僅有1 例胃腸道反應(yīng)重不能耐受中止化療，但放療結(jié)束?？赡芘c以下措施有關(guān):采用三維適形放療較常規(guī)放療降低了正常組織的受量;替吉奧膠囊口服化療毒副反應(yīng)低;以及在治療開始就進(jìn)行了輔助的對(duì)癥支持處理:包括預(yù)防使用H1 受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑防止?jié)儯Ｒ?guī)口服升白細(xì)胞的中成藥和補(bǔ)充鐵、維生素B12和鈣等及營(yíng)養(yǎng)支持治療。

總之，本研究顯示進(jìn)展期胃癌術(shù)后采用3DCRT 聯(lián)合替吉奧同步放化療，患者不良反應(yīng)可耐受，近期療效較好，值得擴(kuò)大病例，有臨床進(jìn)一步研究的可行性和價(jià)值。

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