替吉奧維持治療晚期大腸癌的臨床分析

張傳紅 孫菱娟 王玉紅 朱永強(qiáng) 李 亮

鎮(zhèn)江市中醫(yī)院腫瘤科，江蘇鎮(zhèn)江 212003

大腸癌是常見的惡性腫瘤，是直腸癌和結(jié)腸癌的統(tǒng)稱。大腸癌起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時多屬中晚期，且手術(shù)后大腸癌患者多因轉(zhuǎn)移使病情惡化，對于已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，聯(lián)合化療可改善晚期大腸癌患者的預(yù)后，但如何進(jìn)一步提高療效、改善預(yù)后仍是今后研究的重要方向。在聯(lián)合誘導(dǎo)治療后，選用一種具有活性的藥物進(jìn)行單藥維持治療能否提高晚期大腸癌的無進(jìn)展生存期及總生存期。目前對于晚期大腸癌誘導(dǎo)治療后的維持治療尚無統(tǒng)一方案，多數(shù)采用隨訪觀察。但由于大腸癌的生物學(xué)特性，很快出現(xiàn)進(jìn)展。替吉奧是治療消化道腫瘤的有效藥物，不良反應(yīng)較小，口服給藥方便，作為維持治療具有其潛在的臨床價值。該研究回顧性總結(jié)2010年1月—2014年4月應(yīng)用替吉奧對晚期大腸癌進(jìn)行維持治療的療效，探討替吉奧在晚期大腸癌維持治療中的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月—2014年4月該院住院的48 例晚期大腸癌及2013年4月—2013年10月筆者在江蘇省腫瘤醫(yī)院進(jìn)修期間收集住院的18 例晚期大腸癌共66 例患者。患者均經(jīng)病理組織學(xué)證實的晚期大腸癌，年齡在36～79 歲，中位年齡58.6 歲。其中晚期結(jié)腸癌48 例，晚期直腸癌18 例。入組患者一般狀況體力評分ECOG 評分[1]0～2 分。血常規(guī)及肝腎功能及心電圖無明顯化療禁忌癥。以5-Fu 或卡培他濱或雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康化療方案聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗或愛必妥控制疾?。ǒ熜гu價穩(wěn)定至完全緩解）。

分為兩組，其中該院18 例及江蘇省腫瘤醫(yī)院18 例為治療組，簽署知情同意書后給予單藥替吉奧維持治療，治療組男24例，女12 例，年齡分布36～79 歲，中位年齡57.5 歲，其中一線治療后20 例，二線治療后10 例，三線治療后6 例；我院另外30 例為對照組，男16 例，女14 例，年齡分布46～76 歲，中位年齡60歲，其中一線治療后10 例，二線治療后12 例，三線治療后8 例。兩組患者各項臨床因素見表1，兩組分別在年齡、性別及治療情況分組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過了我院獨(dú)立倫理委員會的評審，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者的誘導(dǎo)治療為以5-Fu 或卡培他濱或雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康化療方案聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗或愛必妥6 周期。

治療組給予替吉奧（維康達(dá)，山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，按替加氟計）體表面積＜1.5，40 mg bid ；體表面積≥1.5 時，60 mg bid。D1-14，21 d 為1 個周期，至少完成3 周期，必要時給予支持治療。并常規(guī)2 個月評估療效1 次。直到病情進(jìn)展或不可耐受的毒副作用或并發(fā)不可控制的內(nèi)科疾病，根據(jù)具體情況采取挽救治療。

對照組可配合對癥支持治療，隨訪觀察。

同時觀察兩組的疾病無進(jìn)展生存期（PFS），以及替吉奧相關(guān)不良反應(yīng)。

1.3 療效評估標(biāo)準(zhǔn)

入組前評估病史，進(jìn)行血常規(guī)及肝腎功能、腫瘤指標(biāo)檢查，以及CT 掃描。采用RECIST 實體瘤客觀指標(biāo)評價標(biāo)準(zhǔn)，可測量病灶分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進(jìn)展（PD）；骨轉(zhuǎn)移病灶等不可測量的病灶分為CR、SD 和PD。

無疾病進(jìn)展生存期（PFS）是指患者從開始用藥到觀察到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時間間隔。

1.4 統(tǒng)計方法

該研究主要的臨床終點(diǎn)為中位無疾病進(jìn)展生存期（PFS）是指患者從開始用藥到觀察到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時間間隔。次要終點(diǎn)客觀緩解率（RR%）。計數(shù)資料采用χ2檢驗。生存分析采用SPSS 17.0 中Kaplan-Meier 檢驗。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

該研究分析中，治療組CR 0 例，PR 14 例，SD 22 例。其中一線化療后CR 0 例，PR 9 例，SD 11 例；二線化療后CR 0 例，PR 2例，SD 8 例；三線化療后CR 0 例，PR3 例，SD3 例。對照組CR 0例，PR 9 例，SD 21 例，其中一線化療后CR 0 例，PR 6 例，SD 4例；二線化療后CR 0 例，PR 3 例，SD 9 例；三線化療后CR 0 例，PR0 例，SD8 例。兩組近期療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。療效評估表見表2。

表2 療效評估表

2.2 生存統(tǒng)計

治療組和對照組PFS 分別為11.2 個月、6.9 個月，兩組整體比較卡方54.868，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組PFS 曲線見圖1。

圖1 治療組和對照組的PFS 曲線

2.3 不良反應(yīng)

替吉奧主要不良反應(yīng)血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)及乏力、口腔黏膜炎，多為Ⅰ～Ⅱ度，多數(shù)耐受。少數(shù)病人出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性、脫發(fā)、便秘及總膽紅素升高，均為Ⅰ～Ⅱ度。且大多數(shù)聯(lián)合化療的不良事件的發(fā)生率下降，對癥處理后好轉(zhuǎn)。無化療相關(guān)性死亡。

3 討論

維持治療目前是晚期大腸癌臨床治療的一個重要發(fā)展方向。目前晚期大腸癌的維持治療主要應(yīng)用單藥氟尿嘧啶、卡培他濱、貝伐單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼、貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱等。

該研究結(jié)果顯示，治療組與對照組相比兩組近期療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。而總PFS（11.2 個月vs6.9 個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。該次臨床觀察中在聯(lián)合化療患者獲得客觀緩解或病情穩(wěn)定后予替吉奧維持治療盡管在近期療效無明顯差別，但無論在一線，甚至二線、三線PFS 均有延長趨勢，且不良反應(yīng)較低，提高患者的耐受性及生活質(zhì)量，使得患者進(jìn)展后仍有機(jī)會接受后續(xù)治療。與中斷治療相比，能延長患者無進(jìn)展生存時間，與持續(xù)聯(lián)合化療相比，維持治療在不影響生存的前提下，毒副作用更低，患者生活質(zhì)量更好。2006年法國OPTIMOX2 研究[2]中6 個周期FOLFOX7 化療后，與中斷化療相比，以氟尿嘧啶維持治療在PFS（32 周vs28 周）和OS 均有獲益。2008年XelQuali 研究[3]中XELOX 化療后以卡培他濱維持治療中PFS 達(dá)8.2 個月。2012年ASCO年會報道了一項多中心研究中在貝伐單抗+XELOX 方案治療6 周期后以貝伐單抗+卡培他濱維持治療較原方案繼續(xù)治療中PFS（11.0 個月vs8.3 個月）[4]。該組結(jié)果與上述報道有相似結(jié)論，表明替吉奧在聯(lián)合誘導(dǎo)治療后維持治療中能提高患者中位無進(jìn)展生存時間。

綜上所述，雖然替吉奧在晚期大腸癌中的近期療效與隨訪觀察無明顯差別，但其耐受性好，不良反應(yīng)輕，患者生活質(zhì)量高，且可在家服藥，能提高患者無進(jìn)展生存期，為以后疾病進(jìn)展提供機(jī)會接受后續(xù)治療，作為維持治療可進(jìn)一步推廣。但由于本資料樣本數(shù)尚少，且兩家醫(yī)院樣本的時間不同步，可能產(chǎn)生影響，有待擴(kuò)大樣本及進(jìn)一步從一、二及三線治療組進(jìn)行分層以及不同藥物劑量濃度分層作進(jìn)一步觀察。在以長期生存為治療目標(biāo)時，能否停掉所有化療藥物，何時停用相關(guān)化療藥物，何時可以再開始高強(qiáng)度化療，也需要進(jìn)一步探討。

[1]體能狀態(tài)評分ECOG 評分法.中華普通外科學(xué)文獻(xiàn),2012(6):64.

[2]Tournigand C,Cervantes A,Figer A,et al.OPTIMOX1:a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer-a GERCOR study[J].J Clin Oncol,2006,24(3):394-400.

[3]Waddell T,Gollins S,Soe W,et al.Phase II study of short-course capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer:XelQuali study[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011,67(5):1111-1117.

[4]Suayib Yalcin,Ruchan Uslu,Faysal Dane,et al.Bevacizumab(BEV)plus capecitabine as maintenance therapy after initial treatment with BEV plus XELOX in previously untreated patients(pts)with metastatic colorectal cancer(mCRC):Mature data from STOP and GO,a phase III,randomized,multicenter study[J].J Clin Oncol,2012(suppl):abstr 3565.

[5]Sun JF,Wu RR,Norris C,et al.Safety of chronic low dose capecitabine as Maintenance therapy in gastrointestinal cancers[J].Gastrointestinal cancer Res,2009,3:134-140.

[6]Li YH,Lou HY,Wang FH,et al.Phase Ⅱstudy of capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)as first-line treatment and followed by Maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol,2010,136:503-510.

[7]Waddell T,Gollins S,Soe W,et al.Phase II study of short-course capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer:XelQuali study[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011,67(5):1111-1117.

[8]Nakayama G,Kodera Y,Yokoyama HJ,et al.Modified FOLFOX6 with oxaliplatin stop-and-go stategy and oral S-1 maintermance therapy in advanced colorectal cancer：CCOG-0704 study[J].Int J Clin Oncol,2011,16(5):506-511.

[9]蒙燕,楊建偉.轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的維持治療[J].國際病理科學(xué)與臨床雜志,2013,33(5)：412-415.

[10]曲進(jìn),任曉安,邊吉來,等.卡培他濱用于晚期胃癌術(shù)后輔助化療患者維持治療[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2011,1(9):110-126.

[11]Sanoff H K,Sargent D J,Campbell M E,at al.Five-Year Data and Prognostic Factor Analysis of 0xaliplatin and Irinotecan Combinations for Advanced Colorectal Cancer:N9741[J].J Clin 0ncol,2008,26(35):5721-5727.

[12]Koopman M,Simkens LHT,Tije AJT,at al.Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer(mCRC):The phase ⅢCAIRO3 study of the Dutch Coloretal Cancer Group(DCCG)[J].J Clin Oncol,2013,31(suppl):3502.

[13]Okita NT,Esaki T,Baba E,et al.A multicenter phase Ⅱstudy of stopand-go modified Folfox6 with bevacizumab for first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer[J].Invest New Drugs,2012,30(5):2026-2031.

[14]Touenigand C,Liedo G,Delord J,et al.bevacizumab(BEV)with or tithout erlotinib as maince therapy,following induction first-line chemotherapy plus BEV,in patients(pts)with metastatic colorectal cancer(MCRC):Efficacy and safety results of the International GERCOR DREAM phase Ⅲtrial[J],J clin Oncol,2012,30(suppl):3500.