脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷的研究進(jìn)展

潘瑋敏，段春光，張明軍

（1.西安體育學(xué)院健康科學(xué)系，陜西 西安 710068；2.第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京骨科醫(yī)院，陜西 西安 710032）

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷的研究進(jìn)展

潘瑋敏1，段春光2，張明軍1

（1.西安體育學(xué)院健康科學(xué)系，陜西 西安 710068；2.第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京骨科醫(yī)院，陜西 西安 710032）

運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷的修復(fù)是運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。伴隨再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療技術(shù)已然成為修復(fù)運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷的新策略，尤其是脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（adipose derived mesenchymal stem cells； ADSC）由于其自身微創(chuàng)、大量獲取等優(yōu)勢(shì)備受青睞。本文主要介紹了當(dāng)前ADSC在運(yùn)動(dòng)損傷研究領(lǐng)域的幾大熱點(diǎn)問(wèn)題，并通過(guò)對(duì)近年實(shí)驗(yàn)及臨床研究成果的總結(jié)，為ADSC在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用提供理論支持。

運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷主要是在體育運(yùn)動(dòng)過(guò)程中發(fā)生的疾病類(lèi)型，其中急性閉合性軟組織挫傷最為常見(jiàn)。然而，隨著各運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目的普及與發(fā)展，高難度、高強(qiáng)度及高刺激性的運(yùn)動(dòng)訴求使得較為嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷，諸如骨折、關(guān)節(jié)軟骨損傷，肌腱、韌帶的損傷與斷裂的發(fā)生率逐年增高。這些創(chuàng)傷的愈后不良不僅阻礙了運(yùn)動(dòng)員的訓(xùn)練及比賽，最重要的是可能對(duì)運(yùn)動(dòng)員的“運(yùn)動(dòng)生命”造成終身影響，某些運(yùn)動(dòng)員不得不終止自己的運(yùn)動(dòng)生涯。因而，對(duì)于上述運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷的治療，尤其是針對(duì)專(zhuān)業(yè)運(yùn)動(dòng)員的治療給運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)界提出了新的要求，因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)員對(duì)于微創(chuàng)、愈合時(shí)間及效果的要求高于普通運(yùn)動(dòng)愛(ài)好者。

再生醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展為研究者帶來(lái)了新的契機(jī)，其中干細(xì)胞治療技術(shù)成為了研究的重點(diǎn)。由于干細(xì)胞不僅具備多向分化潛能，而且可在損傷環(huán)境影響下定向誘導(dǎo)分化，即具備了可按損傷組織需求進(jìn)行修復(fù)與再生的可能。眾多學(xué)者將關(guān)注點(diǎn)投注于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow derived mesenchymal stem cells；BMSC）的同時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)BMSC的應(yīng)用仍受到不少限制。其增殖能力易受患者年齡影響，傳代后易發(fā)生老化，且分泌生長(zhǎng)因子能力下降。對(duì)于運(yùn)動(dòng)員來(lái)說(shuō)，為獲取骨髓組織進(jìn)行的骨髄穿刺，不僅具有創(chuàng)傷性，而且具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。

近年來(lái)研究者證實(shí)，脂肪組織中存在的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（adipose derived mesenchymal stem cells；ADSC）， 類(lèi) 似 于BMSC具備自我更新與多向分化潛能，卻來(lái)源更加廣泛：自體微創(chuàng)取材、較為簡(jiǎn)易；可大量獲得及免疫抑制等優(yōu)勢(shì)，為干細(xì)胞療法應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷的修復(fù)再生提供了新的選擇。本文主要針對(duì)目前ADSC在運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷治療方面的研究進(jìn)展做一綜述。

1 ADSC在運(yùn)動(dòng)性骨損傷治療中的應(yīng)用

1.1 運(yùn)動(dòng)性骨損傷的特點(diǎn)

體育運(yùn)動(dòng)中，高能量創(chuàng)傷導(dǎo)致的骨折發(fā)生愈發(fā)常見(jiàn)，甚至開(kāi)放性、復(fù)合性的大段骨損傷也可發(fā)生。這類(lèi)骨折發(fā)生過(guò)程中不僅有直接或間接的暴力參與，肌肉的強(qiáng)烈收縮也參與其中，因此骨折部位周?chē)难\(yùn)狀況較差。采用傳統(tǒng)的復(fù)位及外固定技術(shù)的治療效果往往不佳，尤其對(duì)于較為嚴(yán)重的不規(guī)則性骨折、粉碎性骨折及關(guān)節(jié)部位等復(fù)雜骨折，易導(dǎo)致骨延遲愈合或骨不連的發(fā)生。另一方面，某些項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員由于長(zhǎng)期從事高強(qiáng)度、持久性、頻率高的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，肌肉附著部位的應(yīng)力和肌肉力量超過(guò)了骨的正常彈性限度常導(dǎo)致骨的“應(yīng)力性損傷”，即“應(yīng)力性骨折”。這類(lèi)骨折的治療方法盡管簡(jiǎn)單，然而實(shí)際往往由于運(yùn)動(dòng)員對(duì)于重返賽場(chǎng)的迫切訴求而發(fā)展為骨延遲愈合甚至骨不連。結(jié)合運(yùn)動(dòng)員對(duì)于愈合時(shí)間的要求以及訓(xùn)練的實(shí)際需要，現(xiàn)今越來(lái)越多的研究將重點(diǎn)放在了應(yīng)用骨再生醫(yī)學(xué)手段對(duì)損傷部位進(jìn)行重建、修復(fù)。

1.2 ADSC結(jié)合生物支架在運(yùn)動(dòng)性骨損傷中的應(yīng)用

由于ADSC類(lèi)似于BMSC，具有向成骨方向分化的潛能，可通過(guò)微創(chuàng)手段即可獲得大量細(xì)胞數(shù)量，因而被認(rèn)為是骨再生醫(yī)學(xué)中最佳的種子細(xì)胞來(lái)源之一。盡管有研究將ADSC直接注入骨折部位促進(jìn)組織修復(fù)，但有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ADSC與生物支架復(fù)合后更有利于ADSC的黏附、生長(zhǎng)和分化，從而更有效地促進(jìn)骨的再生。過(guò)去的十年間，很多研究應(yīng)用了生物陶瓷、鈦合金、天然或合成的聚合物，以及天然或半合成的骨移植物與ADSC分別復(fù)合后，發(fā)現(xiàn)成骨效能可明顯提高。然而，盡管這些材料具有可變孔隙率，適宜的表面粗糙度，并可依據(jù)損傷部位進(jìn)行制備的優(yōu)勢(shì)，但是較差的生物力學(xué)性能、較低的細(xì)胞黏附率等缺點(diǎn)制約了成骨效果的進(jìn)一步提高。因此，學(xué)者提出ADSC與組合兩種或更多材料制備而成的支架復(fù)合，其成骨效能明顯優(yōu)于單一材料來(lái)源的支架。研究者們將ADSC種植于不同的生物復(fù)合支架材料后，應(yīng)用于不同動(dòng)物，包括股骨、顱骨等部位的骨折缺損修復(fù)，均取得良好的成骨修復(fù)效果。因而，Lendeckel S等在2004年臨床上首次將自體ADSC和自體松質(zhì)骨粒用纖維蛋白膠包繞去修復(fù)7歲小女孩的多發(fā)區(qū)域顱骨骨折。3個(gè)月后，病人無(wú)并發(fā)癥，并且CT檢查結(jié)果顯示，顱骨骨折區(qū)域新生骨生成且連續(xù)性良好。2009年，Mesim?ki等則應(yīng)用人的ADSC結(jié)合重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）和β-TCP顆粒修復(fù)上頜骨大面積缺損，術(shù)后8個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，且骨缺損區(qū)域成骨效果良好。以上臨床實(shí)踐的成功大大推動(dòng)了ADSC應(yīng)用于骨再生工程。Sándor等則應(yīng)用自體ADSC與負(fù)載重組BMP-2的可吸收支架（β-TCP混合生物活性玻璃制備）復(fù)合后用于治療23例大面積頜面骨缺損病患。85%病例術(shù)后獲得較好的骨重建效果，為臨床應(yīng)用ADSC進(jìn)行骨再生提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

2 ADSC在運(yùn)動(dòng)性關(guān)節(jié)軟骨損傷治療中的應(yīng)用

2.1 運(yùn)動(dòng)性關(guān)節(jié)軟骨損傷的特點(diǎn)

關(guān)節(jié)軟骨是緩沖關(guān)節(jié)間震蕩，確保關(guān)節(jié)正常完成動(dòng)作的重要結(jié)構(gòu)，因此在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中關(guān)節(jié)軟骨損傷的發(fā)生較為常見(jiàn)。一方面，在跳躍或籃球等對(duì)關(guān)節(jié)各方位運(yùn)動(dòng)要求較高的體育項(xiàng)目中，由于關(guān)節(jié)部位受力的突發(fā)性和復(fù)雜性，常造成關(guān)節(jié)軟骨的急性損傷。軟骨負(fù)重面的急性損傷會(huì)引起關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和關(guān)節(jié)不穩(wěn)，可加速軟骨的褪變，影響關(guān)節(jié)的功能，嚴(yán)重影響運(yùn)動(dòng)員的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。而且，關(guān)節(jié)發(fā)生運(yùn)動(dòng)性損傷時(shí)，常合并關(guān)節(jié)周?chē)浗M織的損傷，改變了關(guān)節(jié)的正常穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)，使得關(guān)節(jié)正?；顒?dòng)受到極大影響。當(dāng)關(guān)節(jié)活動(dòng)受限時(shí)，為關(guān)節(jié)軟骨提供營(yíng)養(yǎng)運(yùn)送的關(guān)節(jié)滑液由于關(guān)節(jié)內(nèi)壓力的改變，就不能達(dá)到全部的軟骨面，從而導(dǎo)致部分關(guān)節(jié)軟骨面發(fā)生退行性病變。研究早已證實(shí)關(guān)節(jié)軟骨中缺乏血管、神經(jīng)，自愈能力非常有限，即使是較小的關(guān)節(jié)軟骨損傷也可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退行性病變的發(fā)生。另外，運(yùn)動(dòng)損傷中，一個(gè)關(guān)節(jié)面軟骨損傷后，往往與之耦合的另一關(guān)節(jié)面軟骨也會(huì)發(fā)生或繼發(fā)病變。因而運(yùn)動(dòng)員軟骨損傷后常出現(xiàn)多處且大面積的軟骨退化病變，而且病理改變會(huì)到達(dá)更大范圍，牽扯到其他部位，例如軟骨下骨、滑膜及腱周等，最終演變?yōu)閯?chuàng)傷性骨性關(guān)節(jié)炎，極大影響運(yùn)動(dòng)員的競(jìng)技水平。但是，目前仍缺乏有效的治療方法。再生醫(yī)學(xué)手段的發(fā)展，為運(yùn)動(dòng)性關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)提供了新的曙光。

2.2 ADSC結(jié)合生物支架在運(yùn)動(dòng)性軟骨損傷中的應(yīng)用

ADSC由于較易獲取以及可分化成軟骨細(xì)胞的特性而被應(yīng)用于軟骨再生工程。前期研究已證實(shí)ADSC可與不同生物支架材料復(fù)合修復(fù)軟骨缺損。Masuoka等將ADSC種植于特制的膠原支架上修復(fù)兔的骨軟骨缺損。組織學(xué)結(jié)果顯示，缺損處填充了透明樣軟骨，并且高表達(dá)II型膠原。同樣，Dragoo等應(yīng)用了纖維蛋白膠復(fù)合ADSC治療全層軟骨損傷，結(jié)果不僅發(fā)現(xiàn)透明樣軟骨組織再生而且軟骨下骨層也完全愈合。

盡管文獻(xiàn)報(bào)道中說(shuō)，相比較BMSC，ADSC分化為軟骨細(xì)胞的能力較弱，但是研究者發(fā)現(xiàn)，這一缺點(diǎn)完全可以通過(guò)結(jié)合生長(zhǎng)因子的方式得到解決，例如ADSC可與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β2）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）或高劑量的TGF-β2與IGF-I復(fù)合促進(jìn)分化效率。然而，也有學(xué)者，發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)因子的應(yīng)用并未提高ADSC向軟骨細(xì)胞分化的效率。Im等將ADSC與富含TGF-β2和BMP-7的聚乙酸內(nèi)酯（PCL）可降解性支架復(fù)合修復(fù)兔軟骨缺損，結(jié)果卻顯示發(fā)生了排異反應(yīng)，且缺損處填充非軟骨組織。因此，選擇何種生長(zhǎng)因子，以及以何種方式、劑量等綜合作用于ADSC，提高其向軟骨方向的分化能力，將成為日后研究的重點(diǎn)。

在治療方案的選擇上，由于關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)的特殊性，更多的研究?jī)A向于注射性療法。Pak等將濃縮的ADSC與透明質(zhì)酸（HA）、富血小板的血漿（PRP）、以及地塞米松混合注射入退化性骨性關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)中，3個(gè)月后，患者主觀疼痛感及功能狀況明顯改善，MRI檢查結(jié)果提示，軟骨厚度明顯增加。最近，在Koh等的研究中，25例骨性關(guān)節(jié)炎患者被隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組，其中治療組接受1次ADSC與PRP混合的注射，隨后2次的注射僅應(yīng)用PRP，而對(duì)照組則一直應(yīng)用PRP注射，術(shù)后兩組均未見(jiàn)明顯副作用。盡管平均16個(gè)月的治療隨訪的臨床檢查結(jié)果相似，但是治療組改善程度高于對(duì)照組。前期的研究結(jié)果為ADSC采用注射性手段應(yīng)用于修復(fù)軟骨損傷提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，而這一點(diǎn)恰恰符合了運(yùn)動(dòng)員對(duì)于微創(chuàng)治療的主要訴求。

3 ADSC在運(yùn)動(dòng)性肌腱、韌帶損傷中的應(yīng)用

3.1 運(yùn)動(dòng)性肌腱、韌帶損傷的特點(diǎn)

肌腱和韌帶是關(guān)節(jié)中控制運(yùn)動(dòng)和分擔(dān)負(fù)荷的重要結(jié)構(gòu)，二者皆屬于致密結(jié)締組織，主要由I型膠原纖維構(gòu)成基質(zhì)。但相對(duì)而言，細(xì)胞成分以及血管就較少。因此，二者的細(xì)胞及基質(zhì)的代謝緩慢，導(dǎo)致?lián)p傷后的愈合更為緩慢。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中，在運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間以及運(yùn)動(dòng)方式、動(dòng)作不規(guī)范等情況下，肌腱韌帶的損傷及斷裂發(fā)生更為頻繁，繼而可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)員關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)能力的顯著變化并產(chǎn)生嚴(yán)重疾病，極大影響運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練水平。在長(zhǎng)期較高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練過(guò)程中，肌腱或韌帶可能都存在疲勞性損傷，如果適應(yīng)良好，肌腱或韌帶的抗疲勞損傷能力增強(qiáng)。有研究表明，肌腱中細(xì)纖維的增加實(shí)際上是肌腱對(duì)疲勞性損傷的一種適應(yīng)性改建。一旦適應(yīng)不佳，疲勞性損傷逐漸積累，可發(fā)生肌腱韌帶的退變、慢性炎癥、腱周炎等改變，最終由于一些突發(fā)的狀況導(dǎo)致肌腱韌帶的斷裂。肌腱韌帶損傷愈合后往往會(huì)形成疤痕，它與肌腱韌帶的形貌、生物化學(xué)和生物力學(xué)不同。隨著時(shí)間的增加，疤痕組織可能呈現(xiàn)二者的一些特性。然而，不會(huì)發(fā)生功能上的完全再生。因此，組織再生醫(yī)學(xué)技術(shù)的介入使得受損肌腱韌帶結(jié)構(gòu)功能完全再生成為可能，為運(yùn)動(dòng)員的肌腱韌帶創(chuàng)傷恢復(fù)提供了全新的策略。

3.2 ADSC在運(yùn)動(dòng)性肌腱、韌帶損傷中的應(yīng)用

較多的研究已經(jīng)證實(shí)ADSC可向骨、軟骨方向增生、分化，而關(guān)于ADSC應(yīng)用于修復(fù)運(yùn)動(dòng)性肌腱和韌帶損傷的研究較為有限。究其原因，主要是由于ADSC向腱細(xì)胞方向分化的效率較為低下。所以，近年大多的研究關(guān)注在如何創(chuàng)造更為有力的外界環(huán)境誘導(dǎo)ADSC的分化。運(yùn)動(dòng)中作為傳導(dǎo)力的重要結(jié)構(gòu)，學(xué)者們推斷機(jī)械應(yīng)力在ADSC向韌帶細(xì)胞分化的過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。Franco 等將ADSC 種植在透明質(zhì)酸支架上，同時(shí)給予動(dòng)態(tài)牽拉，發(fā)現(xiàn)18天后ADSC開(kāi)始向韌帶細(xì)胞方向分化，而且分化細(xì)胞分泌的細(xì)胞外基質(zhì)也和受力方向平行。Raabe O等則將馬脂肪組織來(lái)源的ADSC與I型膠原支架復(fù)合后，通過(guò)施加拉伸應(yīng)力，生長(zhǎng)分化因子（GDF5、GDF6、GDF7）和不同氧張力（3%與21%氧張力），以確定ADSC在體外向腱細(xì)胞分化的最佳條件。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與未施加任何力學(xué)刺激組相比，施加拉伸刺激組的ADSC很好的向腱細(xì)胞方向分化。也有研究發(fā)現(xiàn)，肌腱韌帶的細(xì)胞外基質(zhì)部分也對(duì)ADSC向腱細(xì)胞方向的分化具有促進(jìn)作用。Little D等在體外將 ADSC與韌帶來(lái)源的基質(zhì)支架復(fù)合后發(fā)現(xiàn)，ADSCs不僅可分化為韌帶細(xì)胞，且效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)膠原支架。Yang等則在發(fā)現(xiàn)牛肌腱ECM能夠促進(jìn)牛ADSC向肌腱細(xì)胞分化。2013年Schmitt等則使用人尸體去細(xì)胞的肌腱支架承載人ADSC應(yīng)用修復(fù)無(wú)胸腺大鼠體內(nèi)的肌腱缺損，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ADSC不僅存活體內(nèi)4周，并且其分泌的I型/III型膠原纖維比率較肌腱支架組未見(jiàn)明顯改變，證實(shí)ADSC在體內(nèi)能夠維持長(zhǎng)時(shí)間存活并向肌腱細(xì)胞分化，分泌I型膠原纖維。伴隨研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)采用將ADSC與肌腱細(xì)胞共培養(yǎng)的方式也可提高ADSC的分化效率。陸續(xù)，研究者們應(yīng)用富血小板血漿（PRP），重組人血小板源性生長(zhǎng)因子（rhPDGF-BB），軟骨來(lái)源的骨形態(tài)發(fā)生蛋白-1（GDF5）促進(jìn)ADSC的分化，盡管相關(guān)詳盡機(jī)制還不甚清晰，但均取得良好的結(jié)果，提示改善外部分化環(huán)境可明顯提高ADSC向腱細(xì)胞的分化效率。

在體實(shí)驗(yàn)中，Kryger 等比較了 ADSC、BMSC、韌帶細(xì)胞、鞘成纖維細(xì)胞修復(fù)韌帶缺損的能力，發(fā)現(xiàn)ADSC的增殖速度快于其他細(xì)胞，可為韌帶修復(fù)提供更多的細(xì)胞來(lái)源。Deng D等應(yīng)用ADSC復(fù)合PGA/ PLA支架修復(fù)兔跟腱受損模型，術(shù)后12、21和45周發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組修復(fù)跟腱的能力均明顯優(yōu)于對(duì)照組。這些研究結(jié)果為 ADSC在肌腱與韌帶修復(fù)方面帶來(lái)希望，但在機(jī)制相關(guān)通路的研究、提高分化效率等方面需要更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)，使之更適合臨床應(yīng)用的需要。

4 結(jié) 論

綜上所述，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）的應(yīng)用為運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)界將再生醫(yī)學(xué)技術(shù)施用于運(yùn)動(dòng)性創(chuàng)傷的治療提供了巨大的潛能與挑戰(zhàn)。為提高ADSC誘導(dǎo)分化的效率，也為臨床治療開(kāi)辟新策略奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。然而，還有諸多的問(wèn)題，比如ADSC的分離純化以及培養(yǎng)等步驟如何標(biāo)準(zhǔn)化適應(yīng)于臨床的操作、ADSC與生物支架材料復(fù)合體如何合理選擇優(yōu)化適于手術(shù)需要卻不引發(fā)并發(fā)癥均需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那捌谂R床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。但伴隨相關(guān)學(xué)科及技術(shù)的發(fā)展，ADSC的應(yīng)用將會(huì)進(jìn)一步優(yōu)化及標(biāo)準(zhǔn)化，為運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷提供一個(gè)更令人振奮的治療策略。

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G843

A

1674-151X（2014）09-111-03

2014-08-15

課題項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（慢病毒載體介導(dǎo)的LMP-1／HIF-1a修飾的脂肪源性干細(xì)胞高效定向成骨分化的實(shí)驗(yàn)研究）（編號(hào)：81201409）。

潘瑋敏（1974～），副教授，博士。研究方向：運(yùn)動(dòng)損傷治療與康復(fù)。