運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控阿爾茨海默病的分子機(jī)制①

梁菲

(華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院 上海 200241)

運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控阿爾茨海默病的分子機(jī)制①

梁菲

(華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院 上海 200241)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)又稱為老年性癡呆,是我國最常見的一種癡呆類型的疾病。隨著現(xiàn)代人口老齡化進(jìn)程的加快,AD的發(fā)病率逐年升高,已成為一個(gè)嚴(yán)重危害老年人健康的衛(wèi)生和社會(huì)問題。近年來大量的研究發(fā)現(xiàn),β淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)過度沉積激活小膠質(zhì)細(xì)胞(Microglia,MG)引起的炎癥反應(yīng)在AD的發(fā)病過程中起著重要的作用。而運(yùn)動(dòng)能調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,進(jìn)而影響AD的病理進(jìn)程。本文就Aβ與小膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用以及運(yùn)動(dòng)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控作用進(jìn)行綜述,以期能為阿爾茨海默病的預(yù)防和緩解提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

阿爾茨海默病 β淀粉樣蛋白 小膠質(zhì)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)活化

阿爾茨海默病是一種常見的多發(fā)于老年人的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知和記憶功能減退、精神行為異常和日常生活能力下降，主要病理改變?yōu)锳β過度沉積引起的老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元缺失以及累及大動(dòng)脈和皮質(zhì)動(dòng)脈的血管淀粉樣變性。隨著近年來全球人口老齡化社會(huì)的不斷發(fā)展，AD已成為繼癌癥、心血管病和中風(fēng)之后的威脅老年人健康的第四大疾病。據(jù)中國阿爾茨海默病協(xié)會(huì)2011年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球有約3650萬人患病，且每7秒鐘就會(huì)有一人患病，平均生存期只有5．9年，為國家、社會(huì)和個(gè)人都帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。AD是一種典型的多因素復(fù)雜疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不十分清楚，可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。近年來大量的AD患者尸檢結(jié)果[1]發(fā)現(xiàn)，在大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)淀粉樣斑塊區(qū)域存在大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥因子，這說明了腦內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)也是AD重要的病理機(jī)制之一。隨著近年來人們對(duì)AD神經(jīng)炎癥機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥是貫穿AD整個(gè)病理過程的唯一病理生理機(jī)制，既參與AD早期癥狀，又參與其晚期病理改變。而Aβ與小膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用則是其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在AD神經(jīng)炎癥機(jī)制中具有重要作用，本文主要從以下兩個(gè)方面進(jìn)行闡述。

1 Aβ能夠誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化

有研究指出，AD腦內(nèi)的Aβ過度沉積是小膠質(zhì)細(xì)胞激活的始動(dòng)因素。大量動(dòng)物體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)[2-3]也證實(shí)了Aβ不僅能直接損傷神經(jīng)元，還能特異性地激活小膠質(zhì)細(xì)胞，并觸發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)。目前較為認(rèn)可的Aβ激活小膠質(zhì)細(xì)胞的途徑主要有以下三種。

(1)小膠質(zhì)細(xì)胞能通過其表面的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor， PRRs)來觸發(fā)一個(gè)免疫反應(yīng)。Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)是小膠質(zhì)細(xì)胞表面一類重要的模式識(shí)別受體，特別是TLR2和TLR4能特異性地識(shí)別Aβ多肽和寡聚物，并與之結(jié)合，從而介導(dǎo)并激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使IL-1等炎癥因子、活性氧和活性氮產(chǎn)生增多，進(jìn)而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的經(jīng)典活化，啟動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞的噬菌機(jī)械裝置，加強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬作用。

(2)Aβ纖維物能與小膠質(zhì)細(xì)胞上的多組分受體復(fù)合物結(jié)合，這種復(fù)合物是由CD36—B類清除劑受體、α6β1整合素、整合素相關(guān)蛋白CD47和清除劑受體A組成的，可激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并通過核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-kB)介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄使小膠質(zhì)細(xì)胞表型活化。

(3)Aβ可對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜上的離子通道產(chǎn)生影響，并能調(diào)節(jié)離子的流量。Aβ寡聚物能夠在細(xì)胞膜上制造出Aβ離子通道，引起K＋外流，K＋的大量外流促進(jìn)神經(jīng)元炎癥反應(yīng)的發(fā)生和IL-1β的分泌，過量表達(dá)的IL-1β能促進(jìn)細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex Ⅱ，MHCⅡ)的表達(dá)，從而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬作用

有研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞能通過大胞飲(macropinocytosis)清除可溶性的Aβ和纖維樣的Aβ。Aβ纖維物能被小膠質(zhì)細(xì)胞表面的受體絡(luò)合物識(shí)別，活化的這種受體絡(luò)合物能誘發(fā)一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，啟動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的噬菌作用機(jī)械裝置，吞噬Aβ。被吞噬的Aβ一旦內(nèi)在化，就會(huì)被遞送給溶酶體系統(tǒng)進(jìn)入下一步的分解代謝。

目前有研究表明，盡管在AD患者腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積部位存在有大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，但這些活化的小膠質(zhì)細(xì)胞卻不能有效地吞噬Aβ。更有研究指出，AD患者腦內(nèi)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的一些促炎細(xì)胞因子所形成的腦內(nèi)炎性環(huán)境反過來又會(huì)削弱由Aβ激活的小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的影響

近年來神經(jīng)科學(xué)界人士就運(yùn)動(dòng)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的影響進(jìn)行了大量的探索研究，但他們的研究結(jié)論卻不盡相同，仍存在很大的爭議。Nichol等人[4]利用Tg2576AD小鼠進(jìn)行為時(shí)3周的自主跑輪運(yùn)動(dòng)發(fā)現(xiàn)，與轉(zhuǎn)基因?qū)φ战M相比，轉(zhuǎn)基因3周自主跑輪運(yùn)動(dòng)組小鼠腦內(nèi)MHCⅡ陽性小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯增多，表明3周自主跑輪運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。Ambree等人[5]的研究也發(fā)現(xiàn)，長期自主跑輪運(yùn)動(dòng)能夠減少Aβ在腦內(nèi)聚積，增加小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量并激活其吞噬功能。而Kohman等[6]的研究發(fā)現(xiàn)在衰老小鼠腦內(nèi)CD86＋和MHCⅡ＋小膠質(zhì)細(xì)胞的比例較高，而10周的自主跑輪運(yùn)動(dòng)能顯著降低衰老雌性小鼠海馬區(qū)CD86＋和MHCⅡ＋小膠質(zhì)細(xì)胞的比例，說明了10周的自主跑輪運(yùn)動(dòng)能減少衰老小鼠大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。他們還指出運(yùn)動(dòng)能通過調(diào)控衰老小鼠大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞表面MHCⅡ和CD86的表達(dá)而改變小膠質(zhì)細(xì)胞的活化狀態(tài)，但運(yùn)動(dòng)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化作用受其性別、年齡以及所在腦區(qū)的影響。

以上的研究結(jié)論出現(xiàn)了完全對(duì)立的兩種結(jié)果，其原因可能是：(1)選用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型不同，前者選用的是16～18月齡的Tg2576小鼠，Ambree選用的是80日齡的TgCRND8小鼠，而Kohman則選用的是21～22月齡的衰老雌性BALB/c小鼠，動(dòng)物模型的年齡、性別以及基因突變都可能對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和活化產(chǎn)生影響；(2)運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間不同，可能也會(huì)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化產(chǎn)生一定的影響。

4 結(jié)語

AD相關(guān)的神經(jīng)炎癥是指在生物體逐漸衰老的過程中由Aβ過度沉積激活小膠質(zhì)細(xì)胞引起的慢性特異性炎癥反應(yīng)，屬于非感染性炎癥。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活在AD的神經(jīng)炎癥中具有重要作用。一方面，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能分泌并釋放一系列的神經(jīng)營養(yǎng)因子和生長因子，參與吞噬細(xì)胞碎片，保護(hù)神經(jīng)元；另一方面，過度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生一系列的炎性因子，增強(qiáng)AD腦內(nèi)的炎性環(huán)境，加速AD的病理進(jìn)程。而運(yùn)動(dòng)作為一種干預(yù)手段，能夠調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，進(jìn)而影響AD的病理生理過程。但目前就不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)AD腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活作用的研究結(jié)論卻并不相同，其具體作用機(jī)制仍不明確，還需進(jìn)一步探索。

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[3]Bamberger， M．E．，A cell surface receptor complex for fibrillar beta-amyloid mediates microglial activation[J]．J Neurosci，2003，23(7)：2665-2674．

[4]Nichol， K．E．，Exercise alters the immune profile in Tg2576 Alzheimer mice toward a response coincident with improved cognitive performance and decreased amyloid[J]．J Neuroinflammation，2008，5：13．

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G804.5

A

2095-2813(2014)10(b)-0015-02

梁菲(1990，1—)，女，山東菏澤人，在讀碩士生，研究方向：體育運(yùn)動(dòng)和身心健康。