副腫瘤性天皰瘡11例分析

張燕 潘萌

副腫瘤性天皰瘡11例分析

張燕 潘萌

目的探討副腫瘤性天皰瘡的臨床特點、治療方法和預(yù)后。方法對上海瑞金醫(yī)院皮膚科病房收治的11例副腫瘤性天皰瘡患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,總結(jié)其臨床特征。結(jié)果11例副腫瘤性天皰瘡患者中,10例有口唇、口腔黏膜的糜爛或潰瘍。11例患者在出現(xiàn)皮損后經(jīng)CT檢查均發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟單發(fā)腫瘤,其中8例為Castleman病。6例患者出現(xiàn)阻塞性細(xì)支氣管炎。所有患者術(shù)前曾應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療無效。5例患者腫瘤切除后以小劑量糖皮質(zhì)激素和沙利度胺聯(lián)合治療2～7個月皮膚及黏膜損害治愈,肺部癥狀緩解。結(jié)論口腔黏膜糜爛或潰瘍?yōu)楦蹦[瘤性天皰瘡最常見首發(fā)臨床表現(xiàn);Castleman病是最常見的伴發(fā)腫瘤;早期診斷和及時手術(shù)切除腫瘤是成功治療的關(guān)鍵;術(shù)后糖皮質(zhì)激素聯(lián)合沙利度胺治療有效。

天皰瘡,副腫瘤性;回顧性研究

副腫瘤性天皰瘡(paraneoplastic pemphigus，PNP)是一種伴發(fā)腫瘤的自身免疫性大皰性皮膚黏膜疾病,伴發(fā)的腫瘤主要是淋巴血液系統(tǒng)的腫瘤,如: Castleman病、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞-單核細(xì)胞白血病[1],也包括一些實體腫瘤?；颊叱２l(fā)多器官衰竭,死亡率高達(dá)80%以上[2-3]。該病由美國Anhalt首次提出,1999年朱學(xué)駿在國內(nèi)首先報告本病,并做了系列研究[4-5],此后陸續(xù)有報道。我們總結(jié)了2007年7月至2012年12月在本院皮膚科病房收治的11例PNP患者的臨床資料,結(jié)合文獻(xiàn)對治療方案及其療效進(jìn)行分析。

臨床資料

11例PNP患者中,男3例,女8例;平均年齡31.36歲(13～48歲);平均病程12.36個月(2～36個月)。除1例無黏膜損害外,其余10例均以廣泛、嚴(yán)重的口腔黏膜糜爛或潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀,其特征性損害為口唇部的糜爛、表面結(jié)焦黑色厚痂,其中8例患者的眼結(jié)合膜和(或)外陰部黏膜同時發(fā)生糜爛和潰瘍。8例患者出現(xiàn)全身泛發(fā)性皮膚損害,其中6例表現(xiàn)為天皰瘡樣皮疹(紅斑、糜爛、結(jié)痂面,其中4例Nikolsky陽性)，1例表現(xiàn)為多形紅斑樣皮疹, 1例表現(xiàn)為扁平苔蘚樣皮疹;4例有明顯的掌跖紅斑角化和指(趾)甲損害。所有患者在出現(xiàn)皮損后通過CT檢查均發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟腫瘤,8例位于后腹膜、腹腔或盆腔內(nèi);2例位于縱隔內(nèi),1例位于頸根部。8例患者的腫瘤經(jīng)手術(shù)切除,病理診斷為Castleman病6例,纖維組織淋巴瘤1例,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤1例; 3例由于腫瘤部位特殊或患者無法耐受手術(shù)而未進(jìn)行手術(shù)切除,依據(jù)影像學(xué)檢查確定,1例為胸腺瘤, 1例為右腎腹內(nèi)側(cè) Castleman病可能,1例胸部Castleman病。11例中有6例出現(xiàn)明顯的喘憋癥狀,影像學(xué)和通氣功能檢查確診為阻塞性細(xì)支氣管炎。

組織病理和免疫病理檢查

1.組織病理檢查:10例有皮疹的患者中,6例取皮損處皮膚、4例取口腔黏膜行組織病理學(xué)檢查。10例均有表皮內(nèi)部分角質(zhì)形成細(xì)胞壞死,基底細(xì)胞液化變性,真皮淺層淋巴細(xì)胞浸潤,血管擴(kuò)張充血。其中6例見表皮內(nèi)棘層松解性水皰,2例見表皮下水皰,2例表現(xiàn)為慢性潰瘍伴慢性炎癥、淋巴細(xì)胞增生。

2.免疫病理檢查:①直接免疫熒光檢查(DIF):對6例PNP患者水皰周圍紅斑處皮膚行DIF檢查,有4例陽性,其中2例于棘細(xì)胞間和基底膜帶均見IgG或補(bǔ)體C3呈線狀或顆粒狀熒光沉積,另外2例分別于棘細(xì)胞間和基底膜帶見顆粒狀I(lǐng)gG或補(bǔ)體C3熒光沉積;②間接免疫熒光檢查(IIF):10例PNP患者行血清IIF檢查,以鼠食管上皮為底物,8例陰性, 2例見IgG或補(bǔ)體C3棘細(xì)胞間熒光沉積。11例與大鼠膀胱為底物,6例見鼠膀胱上皮細(xì)胞間和(或)基底膜有IgG型自身抗體沉積,陽性率為54.6%;③抗橋粒芯糖蛋白(desmoglein,Dsg)1和抗Dsg3抗體滴度及亞型檢測:采用雙抗體夾心ELISA法對11例PNP患者的血清進(jìn)行抗Dsg1和抗Dsg3抗體滴度和亞型檢測,6例抗Dsg1抗體和(或)抗Dsg3抗體陽性,且均以IgG1亞型為主[6]。隨著病情好轉(zhuǎn),4例患者血清中抗Dsg1抗體和Dsg3抗體轉(zhuǎn)為陰性。

治療和預(yù)后

1.治療:所有患者在皮膚、黏膜損害出現(xiàn)后均在外院使用過大劑量糖皮質(zhì)激素治療,療效不明顯,除部分患者皮損有暫時好轉(zhuǎn)外,多數(shù)患者病情持續(xù)加重。

8例PNP患者在確診腫瘤部位和初步性質(zhì)后,及時手術(shù)切除腫瘤,其皮損在術(shù)后3個月內(nèi)消退或顯著改善,黏膜損害的恢復(fù)則需要半年以上。其中4例在術(shù)后1～6個月出現(xiàn)胸悶、氣急、喘憋的癥狀,影像學(xué)和通氣功能檢查確診為阻塞性細(xì)支氣管炎,在維持原治療的基礎(chǔ)上,加用糖皮質(zhì)激素噴劑、氧療、抗感染等治療,癥狀逐漸緩解(圖1,2)。

圖1 患者術(shù)后沙利度胺治療前的唇部疼痛性糜爛和淺潰瘍

圖2 該患者沙利度胺治療1年后唇部糜爛、潰瘍愈合

5例切除腫瘤的PNP患者術(shù)后應(yīng)用沙利度胺(起始劑量為75 mg/d)聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松20～40 mg/d口服或甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注)或單用沙利度胺(100 mg/d),維持治療7～18個月。這些患者的皮疹在1～3個月內(nèi)消退,黏膜損害亦有不同程度的改善。3例患者的黏膜損害在治療的7個月內(nèi)達(dá)到完全緩解,之后糖皮質(zhì)激素和沙利度胺逐漸減量,其中1例患者治療18個月后停藥,隨訪2年無復(fù)發(fā);1例單用沙利度胺100 mg/d治療的患者,6個月后陰部黏膜糜爛消退,口唇黏膜糜爛偶有復(fù)發(fā),沙利度胺減量為75 mg/d,維持治療12個月無復(fù)發(fā)。

另外3例手術(shù)切除腫瘤的PNP患者,1例因服用沙利度胺出現(xiàn)面部腫脹、全身紅斑伴瘙癢而停用加大潑尼松劑量至50 mg/d口服,治療2個月后皮疹消退,潑尼松逐漸減量至維持量10 mg/d,隨訪6個月,口唇糜爛偶有復(fù)發(fā);另2例術(shù)后小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療,其中1例聯(lián)合硫唑嘌吟(50 mg/d)口服,另1例因術(shù)后出現(xiàn)阻塞性支氣管炎所致的Ⅱ型呼吸衰竭,聯(lián)合靜脈滴注丙種球蛋白(IVIG)20 g/d和環(huán)磷酰胺0.6 g/月沖擊治療2次,這2例患者3個月后病情穩(wěn)定,潑尼松逐漸減量,7個月后口腔潰瘍不再出現(xiàn)。

3例未行手術(shù)切除腫瘤的PNP患者,2例因病情危重,出現(xiàn)嚴(yán)重的通氣功能障礙而不具備手術(shù)條件,予以糖皮質(zhì)激素、沙利度胺、IVIG及積極的對癥支持治療,病情暫時好轉(zhuǎn)后出院;1例因胸腺瘤包繞主動脈,不宜手術(shù)治療,單用糖皮質(zhì)激素及對癥處理好轉(zhuǎn)后出院。這3例患者均在出院后不久病情復(fù)發(fā)加重,1年內(nèi)死亡,其中2例患者死于呼吸衰竭。

2.預(yù)后:8例行手術(shù)切除腫瘤的PNP患者,術(shù)后隨訪7個月至4年,無死亡病例。其中1例停藥隨訪2年無復(fù)發(fā);另外3例在切除腫瘤7個月皮疹和黏膜損害消退,潑尼松和沙利度胺逐漸減量維持治療1年以上病情穩(wěn)定;另4例在切除腫瘤后3個月內(nèi)皮疹消退,黏膜損害也隨之改善,治療隨訪時間不滿1年,期間偶有黏膜糜爛或潰瘍復(fù)發(fā)。3例未行手術(shù)切除腫瘤的PNP患者,均在1年內(nèi)死亡。

討論

PNP為伴發(fā)腫瘤的自身免疫性疾病,患者體內(nèi)能產(chǎn)生識別表皮細(xì)胞間黏附蛋白成分(橋粒和半橋粒中的蛋白)IgG自身抗體。本組患者幾乎都有廣泛、嚴(yán)重的口唇和口腔黏膜糜爛或潰瘍,部分患者的眼結(jié)合膜、陰部黏膜也同時發(fā)生糜爛和潰瘍;皮膚損害以天皰瘡樣水皰、扁平苔蘚樣和多形紅斑樣皮疹為多見,雙手掌、足跖的紅斑角化性損害具有特征性。我國PNP患者伴發(fā)的腫瘤主要是Castleman病[7],本組PNP患者有8例伴發(fā)Castleman病占72.73%(8/11)。因此,對于臨床上口腔黏膜有廣泛、頑固的糜爛或潰瘍及多形性皮膚損害者,應(yīng)考慮PNP的可能,及時行CT檢查,以期盡早發(fā)現(xiàn)其伴發(fā)的潛在腫瘤。另外,值得重視的是部分PNP患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)受累,主要表現(xiàn)為阻塞性細(xì)支氣管炎,可引起呼吸衰竭和死亡。需要及時加強(qiáng)抗感染、氧療及激素噴劑治療。

PNP的免疫學(xué)特征是患者血清中存在能識別復(fù)層鱗狀上皮、移行柱狀上皮和單層上皮蛋白的自身抗體[3，8]。本組6例患者進(jìn)行皮損的DIF檢查,結(jié)果4例見到IgG和(或)補(bǔ)體C3在表皮細(xì)胞間沉積;10例以鼠食管上皮為底物的IIF檢查,2例見鼠食管上皮棘細(xì)胞間熒光沉積。以鼠膀胱為底物,李麗等[9]對4例PNP患者血清行IIF檢查,結(jié)果均見IgG和補(bǔ)體C3棘細(xì)胞間沉積。朱學(xué)駿等[7]對10例伴Castleman病的PNP患者血清IIF檢查,結(jié)果亦均為陽性。本組研究的陽性率只有54.6%,可能與5份為手術(shù)切除腫瘤1～6個月的血清樣本有關(guān)。有文獻(xiàn)報道[4],PNP患者血清行鼠膀胱為底物的IIF檢測,抗體滴度與腫瘤切除后逐漸下降,約2～3個月轉(zhuǎn)移。國外文獻(xiàn)報道以鼠膀胱為底物行IIF檢測,其敏感性可達(dá)86%,特異性達(dá)98%[10],以鼠膀胱上皮為底物的IIF檢查陽性率高,可能與鼠食管上皮為鱗狀上皮,而鼠膀胱上皮是一種含有豐富橋粒結(jié)構(gòu)的移行上皮,PNP血清中自身抗體與之結(jié)合更強(qiáng)有關(guān)。本組11例患者ELISA結(jié)果表明,6例血清中存在抗Dsg1和(或)抗Dsg3抗體,抗體的亞型以IgG1為主,這與天皰瘡患者血清中抗Dsg1和Dsg3抗體的亞型以IgG4為主有所不同,提示PNP與天皰瘡對Dsg產(chǎn)生自身免疫的機(jī)制不同,PNP中IgG1占優(yōu)勢,提示補(bǔ)體參與發(fā)病可能,補(bǔ)體激活后招募更多的炎癥細(xì)胞,啟動細(xì)胞松解,進(jìn)一步加重皮膚的炎癥反應(yīng),使得PNP患者的皮損受累更為廣泛,程度更為嚴(yán)重。但是有5例PNP患者血清未檢測到抗Dsg1、Dsg3抗體,國外也有類似的報道[11],推測抗Dsg抗體不是PNP發(fā)病的唯一因素。

PNP是一類重癥皮膚病,病死率很高。國外文獻(xiàn)報道其死亡率高達(dá)80%以上,可能與其伴發(fā)的腫瘤主要是非霍奇金淋巴瘤(47%)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(27%)[3]等惡性腫瘤有關(guān)。目前認(rèn)為PNP主要的發(fā)病機(jī)制是PNP伴發(fā)腫瘤產(chǎn)生自身抗體導(dǎo)致皮膚黏膜損害[12-13],因此,治療PNP最主要的措施是早期發(fā)現(xiàn)并完全切除腫瘤,及時終止致病抗體的產(chǎn)生是降低死亡率的關(guān)鍵。對于那些良性的可切除腫瘤的PNP患者,如Castleman病和胸腺瘤,切除腫瘤會改善癥狀,病情緩解;對于惡性腫瘤的PNP患者,切除腫瘤的治療往往不能影響疾病的活動性,這種PNP治療非常棘手,至今沒有一種確切的、有效的治療[14]。

及時手術(shù)切除腫瘤的PNP患者,術(shù)后予以合理的藥物治療也是十分重要的,可以降低復(fù)發(fā),改善預(yù)后,提高生存率。我們對5例PNP患者術(shù)后嘗試應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素或單用沙利度胺維持治療,所有患者均在治療2～7個月內(nèi)皮疹消退,黏膜潰瘍不再復(fù)發(fā)。其中1例單用沙利度胺維持治療的PNP患者,6個月后病情控制,減量維持治療12個月病情未復(fù)發(fā)。初步證實沙利度胺治療PNP有效。因此,沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療有協(xié)同作用,可縮短治療時間,更早、更快地降低糖皮質(zhì)激素的用量,減少不良反應(yīng)的發(fā)生,改善預(yù)后。

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2013-11-26)

(本文編輯:顏艷)

Analysis of 11 cases of paraneoplastic pemphigus

Zhang Yan，Pan Meng.Department of Dermatology，Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200025，China

Pan Meng，Email:panmeng@medmail.com.cn

ObjectiveTo investigate the clinical features，treatment and prognosis of paraneoplastic pemphigus(PNP).MethodsA retrospective study was performed on 11 patients with PNP hospitalized in the Department of Dermatology，Ruijin Hospital.Clinical characteristics of these patients were analyzed.ResultsOf the 11 patients，10 had oral or labial erosions or ulcers，and 6 had obstructive bronchiolitis.Computed tomography(CT) showed solitary internal tumors in all the patients after appearance of skin lesions，and 8 of them were diagnosed with Castleman′s disease.All the patients had been treated with corticosteroids before operation，but achieved no obvious improvement.After 2-7 months of postoperative treatment with low-dose prednisone and thalidomide，both cutaneous and mucosal lesions healed with the relief of pulmonary symptoms in 5 patients.ConclusionsOral erosions or ulcers appear to be the most common initial manifestation of PNP with Castleman′s disease as the most frequent accompanying tumor.Early detection and timely resection of tumors are keys to successful treatment of PNP，and postoperative treatment with glucocorticoids and thalidomide proves to be effective for PNP.

Pemphigus，paraneoplasic;Retrospective studies

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.10.009

國家自然科學(xué)基金(81171499)

200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科通信作者:潘萌,Email:panmeng@medmail.com.cn