5%咪喹莫特乳膏聯(lián)合普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤42例療效觀察

陳富祺，李雪蓮，郭祖安

（廣西省賀州市人民醫(yī)院，賀州542899）

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，新生兒的發(fā)生率為1.2%～10%[1]。好發(fā)于兒童和嬰幼兒，多見于頭、頸部皮膚。大多數(shù)血管瘤可自行消退，但消退過程中常影響患兒容貌、功能及心理，且可能遺留各種畸形。因此，對嬰幼兒血管瘤應(yīng)積極治療。血管瘤治療方法較多，如應(yīng)用平陽霉素、糖皮質(zhì)激素、激光、手術(shù)等，雖各有一定的療效，但費(fèi)用較高，并有不同程度的并發(fā)癥。我們采用5%咪喹莫特乳膏聯(lián)合普萘洛爾治療嬰兒血管瘤122例，觀察其療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 入選的122例患兒為2010年1月—2012年10月在門診確診為血管瘤病例。根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合多普勒超聲檢查，進(jìn)行分型。按隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為3組，治療組42例，年齡35 d～9個(gè)月；對照Ⅰ組39例，年齡42 d～10個(gè)月；對照Ⅱ組41例，年齡32 d～9個(gè)月。3組在年齡、性別、發(fā)病部位、血管瘤面積、分型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具體分組情況詳見表1。

表1 3組一般情況例

1.2 入選、排除標(biāo)準(zhǔn)及治療前準(zhǔn)備 入選標(biāo)準(zhǔn)：符合血管瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，血管瘤通常在出生后幾周內(nèi)發(fā)現(xiàn)，一般通過詢問病史和查體即可確診，均處于增生期。結(jié)合局部彩色多普勒超聲檢查協(xié)助診斷，血管瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)采用目前國內(nèi)外常用的Waner和Suen的分類法[2]：表淺型血管瘤位于乳突狀真皮層和（或）網(wǎng)狀真皮層的血管瘤；深部型血管瘤位于皮下組織的血管瘤；混合型血管瘤為2種病變并存。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非血管瘤診斷者；（2）有服用普萘洛爾的相對及絕對禁忌證，包括心臟傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過緩、心力衰竭、心源性休克、先天性心臟病、哮喘、過敏體質(zhì)、肝腎功能不全、糖耐量異常和糖尿病以及急性感染和呼吸系統(tǒng)疾病；（3）對咪喹莫特乳膏嚴(yán)重過敏、不能耐受者；（4）接受過治療。詳細(xì)向患兒家屬交代病情及治療方案，簽署知情同意書。

1.3 治療方法 所有患兒均入院接受檢查、治療。治療組口服普萘洛爾(江蘇亞邦愛普森藥業(yè))，初始劑量為0.5 mg/（kg·d），分3次餐后服用，每周稱重1次，按體質(zhì)量計(jì)算劑量，每周遞增 0.5 mg/（kg·d），直至 2.0 mg/（kg·d），療程為 6個(gè)月；同時(shí)隔日睡前取適量5%咪喹莫特乳膏（四川明欣藥業(yè)）均勻涂抹于瘤體表面，保留8～10 h后，用清水將藥物清除。涂抹時(shí)應(yīng)注意以輕薄為佳并叮囑家長盡可能在涂藥后輕柔按摩，療程為6個(gè)月；對照Ⅰ組單純口服普萘洛爾，方法同治療組；對照Ⅱ組單純涂抹5%咪喹莫特乳膏，用法同治療組。開始治療后每周隨訪1次，1個(gè)月后改為每月隨訪1次。隨訪觀察指標(biāo)包括患者精神狀態(tài)、睡眠、飲食、腹瀉、心率和體質(zhì)量等，同時(shí)記錄瘤體大小、色澤等的變化過程。

1.4 停藥指征與方法 服藥時(shí)間已達(dá)到6個(gè)月者即可停藥，服藥時(shí)間未滿6個(gè)月，但瘤體已完全消退者亦可停藥。停藥時(shí)應(yīng)緩慢減量，切忌突然停藥，停止使用普萘洛爾后24～48 h可能會(huì)出現(xiàn)心臟高敏反應(yīng)，尤其是停藥后4～8 h，應(yīng)注意監(jiān)測患兒生命體征。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療效果采用Achauer等[3]提出的4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析：差（Ⅰ級(jí)）為瘤體縮小≤25%或增生；中（Ⅱ級(jí)）為瘤體及皮損顏色消退26%～50%；好（Ⅲ級(jí)）為瘤體及皮損顏色消退≥51%～75%；優(yōu)（Ⅳ級(jí)）為皮損消退＞75%、瘤體消失及病損皮膚恢復(fù)或接近正常膚色。Ⅲ級(jí)例數(shù)+Ⅳ級(jí)例數(shù)＝有效例數(shù)，總有效率＝有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 11.0軟件，療效采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療開始后，治療組較早出現(xiàn)效果，平均5 d后出現(xiàn)瘤體顏色變淡，對照Ⅰ組為7 d，對照Ⅱ組為9 d；治療組平均24 d出現(xiàn)瘤體萎縮，對照Ⅰ組為30 d，對照Ⅱ組為45 d。治療6個(gè)月結(jié)束后，治療組總有效率高于對照Ⅰ組和對照Ⅱ組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ12=6.185，P1＜0.05；χ22=29.87，P2＜0.001）。見圖 1 及表 2。

表2 3組患者的臨床療效比較例

2.2 不良反應(yīng) 治療組有4例因使用5%咪喹莫特乳膏出現(xiàn)紅斑，停藥1周后均消退，后再用藥均無不良反應(yīng)發(fā)生。2例出現(xiàn)輕度腹瀉，停藥5～7 d后好轉(zhuǎn)，再次服藥，未再出現(xiàn)腹瀉。對照Ⅰ組有2例一過性低血壓，出現(xiàn)在剛開始治療時(shí)，有1例出現(xiàn)肢端發(fā)冷。對照Ⅱ組有5例出現(xiàn)紅斑，停藥后未再出現(xiàn)。

3 討論

血管瘤主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生及新生血管形成為基礎(chǔ)的血管源性腫瘤[4]，好發(fā)于頭部、面部、頸部等外露部位。嬰幼兒血管瘤具有特殊的自然病程:增生期、消退期。嬰幼兒血管瘤發(fā)病率較高，雖然有自行消退的可能，但在整個(gè)病程中，容易造成個(gè)體生理和心理方面的多種危害，因此需要積極治療。在血管瘤治療過程中，理想的方法是既能控制血管瘤生長，促進(jìn)其消退，又能保護(hù)患者的生理功能及外貌，同時(shí)還能最大程度降低不良反應(yīng)。目前在臨床上有多種治療方法，包括口服皮質(zhì)類固醇激素、瘤體內(nèi)藥物注射、激光或手術(shù)、低溫冷凍、放射治療等，雖然有較好的療效，但有較大的不良反應(yīng)，既增加了痛苦又會(huì)不同程度的遺留皮膚瘢痕，影響美觀，同時(shí)需要較高的醫(yī)療成本，不適合在基層醫(yī)院推廣。

5%咪喹莫特乳膏作為一個(gè)新型的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，能夠在用藥局部誘生多種細(xì)胞因子及相關(guān)產(chǎn)物，如可誘導(dǎo)人外周血單核細(xì)胞（PBMC）和角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生 IFN-α、β、γ，TNF-α 和 IL-1、IL-6，IL-8，CSF等細(xì)胞因子。調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子譜，刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)生針對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，最終降低腫瘤細(xì)胞增生，加速腫瘤細(xì)胞死亡[5]。本研究使用5%咪喹莫特乳膏治療41例嬰兒血管瘤，有效率為39.02%，所有深部和混合型患者均未能達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。故考慮5%咪喹莫特乳膏對淺表型的嬰兒血管瘤有一定療效，但對深部和混合型效果較差。

普萘洛爾是一種非選擇性的β受體阻斷劑，目前國內(nèi)外多位學(xué)者均已發(fā)現(xiàn)普萘洛爾治療血管瘤的療效確切，但其治療機(jī)制并不清楚，Leaute-Labreze等[6]認(rèn)為普萘洛爾治療血管瘤的機(jī)制可能為非選擇性的β受體阻滯作用引起嬰兒血管瘤的血管收縮，從而導(dǎo)致早期瘤體顏色迅速改變，伴隨瘤體質(zhì)地明顯變軟；中期是通過RAF分裂素活化蛋白激酶途徑的衰減調(diào)節(jié)降低堿性成纖維細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子基因的表達(dá)，阻止了瘤體新生血管形成，使瘤體消退。后期則啟動(dòng)毛細(xì)血管凋亡程序從而加速血管瘤的消退[3]。本研究單用普萘洛爾有效率為79.49%，無效的8例患者均為深部和混合型，低于童國勇等[7]的研究結(jié)果，考慮可能因?yàn)樯畈亢突旌闲突颊哒急容^高。

本研究的所有患者均處于增殖期，從而能保證先抑制瘤細(xì)胞的進(jìn)一步發(fā)展，進(jìn)而再促進(jìn)瘤體消退。治療組用5%咪喹莫特乳膏聯(lián)合普萘洛爾治療嬰兒血管瘤有效率高達(dá)95.24%，明顯高于2個(gè)對照組，僅有2例混合型血管瘤達(dá)Ⅱ級(jí)療效，考慮可能系兩者聯(lián)用達(dá)到協(xié)同作用效果，能明顯提高有效率，尤其能提高深部和混合型的有效率。普萘洛爾從低劑量開始，主要是為了減少不良反應(yīng)，提高患兒耐受性。參考文獻(xiàn)：

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[7]童國勇,田濤,張彩華.普萘洛爾治療12例嬰幼兒頜面部血管瘤療效分析[J].口腔醫(yī)學(xué)研究,2013,29（4）:356-357.