小劑量TP方案聯(lián)合三維適形放療治療老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀(guān)察

朱江紅，高 云，楊勝利，代 軍，何興平（攀枝花市中心醫(yī)院腫瘤科，四川攀枝花 617067）

肺癌在我國(guó)惡性腫瘤中發(fā)病率及死亡率均居第一位。而肺癌又系老年性疾病，多數(shù)患者確診時(shí)已是中晚期，錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)。目前，同步放化療已成為治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的主要手段，但其用于老年患者的治療尚處于探索階段。1979年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所發(fā)現(xiàn)紫杉醇是植物天然提取物中最具抗腫瘤活性的物質(zhì)，能抑制微管網(wǎng)的正常重組，具有顯著的放射增敏作用。順鉑是目前常用的金屬鉑類(lèi)絡(luò)合物，為周期非特異性藥物。本研究中，筆者觀(guān)察了小劑量紫杉醇+順鉑（TP）方案聯(lián)合三維適形放療治療老年局部晚期NSCLC的療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010年1月－2013年1月收治的46例老年局部晚期NSCLC患者。其中，男性38例，女性8例；年齡65～76歲，平均（68.6±4.12）歲；鱗狀細(xì)胞癌28例，腺癌10例，腺鱗癌3例，未明確5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)纖支鏡或經(jīng)皮肺穿刺組織細(xì)胞學(xué)檢查確診；（2）功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）＞70分，其中71～80分37例，81～90分9例；（3）均為初治患者，未接受放化療及熱療等其他抗腫瘤治療方案；（4）按2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）TNM臨床分期為Ⅲa～Ⅲb期，其中Ⅲa期35例，Ⅲb期11例；（5）預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；（6）有可測(cè)量的臨床和影像學(xué)觀(guān)察指標(biāo)；（7）骨髓功能、肝腎功能及心臟功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；（2）疾病進(jìn)展或不能耐受需要停藥者。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均知情同意且簽署了知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

所有患者均給予紫杉醇注射液（太極集團(tuán)四川太極制藥有限公司）150mg/m2，靜脈滴注，d1+順鉑注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）25mg/m2，靜脈滴注，d2-4+三維適形放療照射肺部原發(fā)灶和肺門(mén)、縱膈淋巴結(jié)受累區(qū)，常規(guī)照射2Gy/次，5次/周，劑量達(dá)40Gy/20次后縮野，避開(kāi)脊髓繼續(xù)照射，總量達(dá)60～65Gy/30～33次，有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者同時(shí)加野放療?；熐?、12h分別給予地塞米松10mg，口服；化療前0.5 h給予甲氰咪胍0.4mg，靜脈滴注；化療前0.5h給予苯海拉明40mg，肌肉注射。3周為1個(gè)周期，至少2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。所有患者均給予止吐藥格拉司瓊3mg，靜脈推注，bid。

1.3 毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)

參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用毒性標(biāo)準(zhǔn)第3版（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria for Ad?verse Events Version 3.0，NCI-CTCAE V3.0）對(duì)毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按2000年實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）?？傆行剩≧R）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

生存質(zhì)量改善標(biāo)準(zhǔn)按KPS評(píng)分判定，好轉(zhuǎn)：治療后較治療前KPS評(píng)分增加≥10分；進(jìn)展：治療后較治療前KPS評(píng)分減少≥10分；穩(wěn)定：治療后較治療前KPS評(píng)分增加或減少＜10分。

1.5 患者隨訪(fǎng)

所有患者隨訪(fǎng)從治療開(kāi)始起至2013年12月。觀(guān)察患者生存率、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及中位生存期（OS）。PFS為治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或隨訪(fǎng)截止時(shí)間，OS為治療開(kāi)始至死亡或隨訪(fǎng)截止時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 患者療效評(píng)價(jià)

所有患者均接受至少2個(gè)周期的治療后評(píng)價(jià)療效，結(jié)果CR 9例，PR 25例，SD 7例，PD 5例，RR為73.9%，DCR為89.1%。生存質(zhì)量好轉(zhuǎn)30例（65.22%），穩(wěn)定10例（21.74%），進(jìn)展6例（13.04%）。

2.2 毒性反應(yīng)

毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、放射性肺炎、放射性食管炎，但程度均較輕，經(jīng)對(duì)癥治療后均可緩解。所有患者均未見(jiàn)明顯心、腎毒性?；颊叨拘苑磻?yīng)統(tǒng)計(jì)詳見(jiàn)表1。

表1 患者毒性反應(yīng)統(tǒng)計(jì)（例，n＝46）Tab 1 Toxic reaction of patients（case，n＝46）

2.3 隨訪(fǎng)

所有患者均未失訪(fǎng)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為17個(gè)月。其中，14例生存（生存率為43.8%），PFS為8.9個(gè)月，OS為14.2個(gè)月。

3 討論

目前，肺癌是我國(guó)發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，而NSCLC占全部肺癌的80%～85%[1]，50%以上患者確診時(shí)年齡超過(guò)65歲，30%～40%患者超過(guò)70歲[2]。2007年，美國(guó)監(jiān)測(cè)流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（SEER）數(shù)據(jù)提示：美國(guó)肺癌發(fā)病的中位年齡為71歲，≥70歲患者的比例已經(jīng)增加到47%[3]，老年肺癌患者大多合并有其他慢性疾病，手術(shù)機(jī)會(huì)更低。因此，對(duì)于老年局部晚期肺癌患者，治療以緩解臨床癥狀和改善生活質(zhì)量為主。

1999年的一項(xiàng)研究顯示，老年患者接受全身化療或者最佳支持治療后，兩組患者1年生存率分別為32%和14%（P＝0.03），OS分別為27周和21周（P＝0.04）[4]。表明給予老年肺癌患者全身化療是可行的，其可以從全身化療中受益。近年來(lái)最新的臨床研究表明：對(duì)于一般狀況較好且身體狀態(tài)評(píng)分（PS）為0～2分的老年晚期肺癌患者給予含鉑類(lèi)藥物化療具有明顯的優(yōu)勢(shì)[5]。目前，同步放化療模式是治療局部晚期肺癌的有效手段，較單一放化療具有較好的療效，可提高腫瘤局控率，改善患者生存質(zhì)量，提高患者臨床癥狀緩解率。Schild SE等[6]研究顯示，對(duì)于老年局限進(jìn)展性NSCLC同步放化療模式同樣具有較好的療效，老年患者和非老年患者生存獲益率相似。Fairchild A等[7]研究認(rèn)為，體力狀況評(píng)分（ECOG）≤2分的老年局部晚期NSCLC患者中，同步放化療模式可延長(zhǎng)患者生存期，改善生存質(zhì)量，且不會(huì)明顯增加毒性反應(yīng)的發(fā)生。

紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物，也是目前所了解的唯一一種可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物，細(xì)胞接觸紫杉醇后會(huì)在細(xì)胞內(nèi)積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細(xì)胞的各種功能，特別是使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細(xì)胞的正常分裂。紫杉醇除具有抗腫瘤活性外，還具有放射增敏的作用，其增敏機(jī)制主要是使腫瘤細(xì)胞合成后期（G2）/有絲分裂期（M），有利于射線(xiàn)殺滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡的發(fā)生。鉑類(lèi)是晚期NSCLC一線(xiàn)化療的基本藥物，順鉑為鉑的金屬絡(luò)合物，作用類(lèi)似于烷化劑，主要作用靶點(diǎn)為DNA，可作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成DDP-DNA復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制，或與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。順鉑具有放療增敏的作用，且老年患者使用小劑量順鉑后胃腸道反應(yīng)較輕，可耐受。本研究采用的TP方案是治療NSCLC的一線(xiàn)治療方案，同時(shí)又是非老年局部晚期NSCLC同步放化療的常用方案。但是，老年患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的TP方案治療后患者耐受性較差，故本研究選擇小劑量TP方案聯(lián)合三維適形放療的治療模式，三維適形放療可在提高照射靶區(qū)劑量均勻度的同時(shí)，降低正常組織的照射損傷[6]，提高腫瘤的局部控制率，從而達(dá)到協(xié)同作用。本研究結(jié)果顯示，患者RR為73.9%，DCR為89.1%，生存質(zhì)量較治療前有所提高，好轉(zhuǎn)30例（65.22%），與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[8]。本研究結(jié)果還顯示，患者毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、放射性肺炎、放射性食管炎，但程度均較輕，經(jīng)對(duì)癥治療后均可緩解；所有患者均未見(jiàn)明顯心、腎毒性。表明小劑量TP方案聯(lián)合三維適形放療毒性反應(yīng)較輕，患者可以耐受。

綜上所述，小劑量TP方案聯(lián)合三維適形放療治療老年局部晚期NSCLC的療效較顯著，且安全性較好，可提高老年患者生存質(zhì)量，但其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀(guān)察。

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