氯替潑諾、氟米龍、環(huán)孢素、溴芬酸鈉分別聯(lián)合玻璃酸鈉治療中重度干眼的臨床觀察

龐彥英，趙 華，梁四妥，韓二杰，楊云東，徐 深（滄州眼科醫(yī)院，河北滄州 061000）

目前，世界范圍內干眼發(fā)病率大約在5.5%～33.7%不等，而根據(jù)我國現(xiàn)有的流行病學研究顯示，干眼在我國的發(fā)病率約為21%～30%[1]。炎癥反應是包括干眼在內大多數(shù)眼部疾病的基本病理變化或伴隨病變之一，以往對干眼的認識不足，常常將干眼單純作為一種眼表炎癥反應而誤用抗菌藥物進行治療，由此可能造成眼表損傷；如今隨著對干眼認識的逐步深入，激素、免疫抑制劑及非甾體抗炎藥（NSAIDs）開始被納入其治療規(guī)范中[1]。本研究以中重度干眼患者為目標人群，分別應用氯替潑諾、氟米龍、環(huán)孢素、溴芬酸鈉聯(lián)合玻璃酸鈉進行治療，觀察其療效及安全性，以期為臨床治療干眼提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年2月－2013年5月在我院就診的中重度干眼患者100例（200只眼），年齡范圍18～60歲，按隨機數(shù)字表法均分為5組，每組20例（40只眼）。聯(lián)合氯替潑諾組男性9例，女性11例，平均年齡（38.78±9.12）歲；聯(lián)合氟米龍組男性10例，女性10例，平均年齡（37.32±8.89）歲；聯(lián)合環(huán)孢素組男性9例，女性11例，平均年齡（36.13±9.25）歲；聯(lián)合溴芬酸鈉組男性9例，女性11例，平均年齡（39.13±6.86）歲；對照組男性8例，女性12例，平均年齡（36.55±7.88）歲。5組患者在性別、年齡等一般資料方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

患者均符合中華醫(yī)學會眼科學分會角膜病學組提出的干眼診斷標準[1]：（1）有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一，且淚膜破裂時間（BUT）≤5s或淚液分泌試驗（SchirmerⅠ，無眼部表面麻醉）結果≤5mm/5 min，即可診斷為干眼；（2）有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一，且5s＜BUT≤10s或5 mm/5min＜SchirmerⅠ結果≤10mm/5min，同時有角結膜熒光素染色陽性，可診斷為干眼。干眼的嚴重程度診斷標準，輕度：輕度主觀癥狀，無角結膜熒光素染色；中度：中重度主觀癥狀，有角結膜熒光素染色，但經(jīng)過治療后體征可消失；重度：中重度主觀癥狀，角結膜熒光素染色明顯，治療后體征不能完全消失。

1.3 病例選擇

1.3.1 入選標準 ①基礎治療及用藥：去除病因，治療原發(fā)病。如由全身疾病引起，應協(xié)同相應?？乒餐瑢υl(fā)病進行治療；積極改善工作和生活環(huán)境；及時停用長期全身或局部應用可引起干眼的藥物及化妝品；進行眼瞼物理治療；以玻璃酸鈉作為基礎用藥，治療3周后癥狀體征無明顯改善的中重度干眼患者。②就診前1周無局部和全身使用糖皮質激素和/或非甾體抗炎藥史。③自愿成為受試對象，簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 患有任何影響本研究觀察可靠性的眼病，如合并瞼緣炎、瞼腺炎、感染性角結膜炎、葡萄膜炎、鼻淚道阻塞、眼內感染等；3個月內有眼部手術史者；心、肺、肝、腎功能不全者；妊娠期及哺乳期婦女；依從性差者。

1.4 治療方法

各組患者均應用0.1%玻璃酸鈉滴眼液（德國EUSAN GmbH公司），qid，作為基礎用藥。4個研究組分別聯(lián)合應用0.5%氯替潑諾滴眼液（美國Bausch ＆ Lomb公司），tid；0.1%氟米龍滴眼液（日本參天制藥株式會社），tid；1%環(huán)孢素滴眼液（華北制藥股份有限公司），tid；0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液（日本千壽制藥株式會社），bid。均與0.1%玻璃酸鈉滴眼液間隔10min使用。對照組不聯(lián)用其他藥物。各組患者療程均為8周。

1.5 觀察指標及方法

于治療前及治療2、4、6、8周后，對各組患者的干眼癥狀評分、BUT、角膜熒光素染色（FL）評分、SchirmerⅠ結果及非接觸眼壓等數(shù)據(jù)進行記錄，并觀察不良反應發(fā)生情況。

1.5.1 干眼癥狀評分 對患者就干眼癥狀進行問卷調查[2]。不適癥狀包括眼部干澀感、異物感、燒灼痛感、畏光和視物模糊5項，根據(jù)程度不同評分為0～9分，干眼癥狀總評分為5項癥狀評分之和。0分：無癥狀；1分：癥狀偶爾出現(xiàn)，程度較輕，休息可緩解，與用眼有關；2～4分：介于1～5分之間，由患者根據(jù)自身情況進行評估；5分：癥狀經(jīng)常出現(xiàn)，影響生活，但可忍受，必須用藥物緩解，與用眼無明顯關系；6～8分：介于5～9分之間，由患者根據(jù)自身情況進行評估；9分：癥狀持續(xù)出現(xiàn)，嚴重影響工作生活，用藥也無法忍受，與用眼無明顯關系。

1.5.2 BUT 下瞼結膜滴入5～10μl 0.125%熒光素鈉滴眼液，囑患者眨眼3或4次，計算自最后一次瞬目后自然平視睜眼至角膜出現(xiàn)第一個黑斑的時間并記錄。

1.5.3 FL評分 將含有1.0mg熒光素鈉的試紙條，用1～2滴無菌灌注液或0.9%氯化鈉溶液部分蘸濕，將蘸濕部分輕輕接觸患者角膜，于鈷藍濾光片下觀察角膜染色情況。熒光素染色評分采用12分法：將角膜分為4個象限，每個象限分為0～3分，無染色為0分，1～30個點狀著色為1分，＞30個點狀著色但染色未融合為2分，出現(xiàn)角膜點狀著色融合、絲狀物及潰瘍等為3分。觀察染色情況評分并記錄。

1.5.4 SchirmerⅠ結果 SchirmerⅠ在安靜和暗光的環(huán)境下進行，將試紙置入被測眼下結膜囊的中外1/3交界處，矚患者向下看或輕輕閉眼，5min后取出濾紙，測量濕長并記錄。

1.5.5 非接觸眼壓 患者取坐位，頭放于頭架上，令患者注視非接觸式眼壓計（NCI）中的紅點。檢查者從目鏡中觀察時，紅點調整至瞄準圓環(huán)中央，按下發(fā)射鈕，顯示眼壓數(shù)值。連續(xù)測量3次，取其平均值并記錄。

1.5.6 不良反應 對患者采用留院觀察并記錄治療過程中的不良反應發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

研究期間聯(lián)合環(huán)孢素組有3例（6眼）患者不能耐受刺痛、燒灼感而退出，其余所有患者均未出現(xiàn)因不能耐受而中途退出的情況。

2.1 各組患者治療前后不同時間干眼癥狀評分比較

聯(lián)合氯替潑諾組、聯(lián)合氟米龍組患者治療2、4、6、8周后的干眼癥狀評分均較治療前顯著改善（P＜0.05），且顯著優(yōu)于對照組、聯(lián)合環(huán)孢素組、聯(lián)合溴芬酸鈉組患者（P＜0.05），而兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；聯(lián)合環(huán)孢素組患者治療4、6、8周后的干眼癥狀評分均較治療前顯著改善（P＜0.05），且顯著優(yōu)于對照組、聯(lián)合溴芬酸鈉組患者（P＜0.05）；對照組、聯(lián)合溴芬酸鈉組患者治療4、6、8周后的干眼癥狀評分均較治療前顯著改善（P＜0.05），但兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 各組患者治療前后不同時間干眼癥狀評分比較（分， ±s）Tab 1 Comparison of the score of dye eye syndrome among those groups before and after treatment（score，±s）

表1 各組患者治療前后不同時間干眼癥狀評分比較（分， ±s）Tab 1 Comparison of the score of dye eye syndrome among those groups before and after treatment（score，±s）

與治療前比較：＊P＜0.05；與對照組、聯(lián)合環(huán)孢素組、聯(lián)合溴芬酸鈉組比較：#P＜0.05；與對照組、聯(lián)合溴芬酸鈉組比較：ΔP＜0.05vs.before treatment：＊ P＜0.05；vs.control group，combined with ciclosporin group and combined with bromfenac sodium group：#P＜0.05；vs.control group and combined with bromfenac sodium group：ΔP＜0.05

組別對照組聯(lián)合氯替潑諾組聯(lián)合氟米龍組聯(lián)合環(huán)孢素組聯(lián)合溴芬酸鈉組治療8周后22.04±3.23＊11.37±3.21＊#12.13±3.78＊#15.23±3.56＊Δ 21.78±3.08＊眼數(shù)40 40 40 34 40治療前36.53±4.78 35.84±5.12 37.05±3.83 36.14±4.03 35.69±5.23治療2周后34.58±3.89 26.46±4.23＊#27.02±5.21＊#34.16±3.87 33.61±2.34治療4周后29.35±4.23＊19.02±3.45＊#19.58±3.69＊#25.47±4.21＊Δ 28.86±3.96＊治療6周后25.44±3.89＊15.80±2.76＊#16.21±2.87＊#18.54±4.87＊Δ 23.87±4.01＊

2.2 各組患者治療前后不同時間BUT比較

聯(lián)合氯替潑諾組、聯(lián)合氟米龍組患者治療2、4、6、8周后的BUT均較治療前顯著改善（P＜0.05），且顯著優(yōu)于對照組、聯(lián)合環(huán)孢素組、聯(lián)合溴芬酸鈉組患者（P＜0.05），而兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；聯(lián)合環(huán)孢素組患者治療4、6、8周后的BUT均較治療前顯著改善（P＜0.05），且顯著優(yōu)于對照組、聯(lián)合溴芬酸鈉組患者（P＜0.05）；對照組、聯(lián)合溴芬酸鈉組患者治療后BUT與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 各組患者治療前后不同時間BUT比較（s， ±s）Tab 2 Comparison of BUT among those groups before and after treatmen（ts，±s）

表2 各組患者治療前后不同時間BUT比較（s， ±s）Tab 2 Comparison of BUT among those groups before and after treatmen（ts，±s）

與治療前比較：＊P＜0.05；與對照組、聯(lián)合環(huán)孢素組、聯(lián)合溴芬酸鈉組比較：#P＜0.05；與對照組、聯(lián)合溴芬酸鈉組比較：ΔP＜0.05vs.before treatment：＊ P＜0.05；vs.control group，combined with ciclosporin group and combined with bromfenac sodium group：#P＜0.05；vs.control group and combined with bromfenac sodium group：ΔP＜0.05

組別對照組聯(lián)合氯替潑諾組聯(lián)合氟米龍組聯(lián)合環(huán)孢素組聯(lián)合溴芬酸鈉組治療8周后2.98±2.67 7.85±2.28＊#7.75±2.35＊#6.58±2.59＊Δ 3.02±1.98眼數(shù)40 40 40 34 40治療前2.48±0.93 2.35±0.92 2.38±0.98 2.38±0.97 2.50±0.93治療2周后2.50±1.03 4.05±1.65＊#4.10±1.50＊#2.68±1.25 2.52±1.55治療4周后2.65±1.17 6.13±1.83＊#6.15±1.78＊#4.33±1.80＊Δ 2.70±1.39治療6周后2.82±1.98 7.13±1.91＊#7.05±2.02＊#5.35±2.11＊Δ 2.85±2.48

2.3 各組患者治療前后不同時間SchirmerⅠ結果比較

各組患者治療后不同時間的SchirmerⅠ結果無明顯變化，組內及組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表3。

2.4 各組患者治療前后不同時間FL評分比較

聯(lián)合氯替潑諾組、聯(lián)合氟米龍組患者治療2、4、6、8周后的FL評分均較治療前顯著改善（P＜0.05），且顯著優(yōu)于對照組、聯(lián)合環(huán)孢素組、聯(lián)合溴芬酸鈉組患者（P＜0.05），而兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；聯(lián)合環(huán)孢素組患者治療2、4、6、8周后的FL評分均較治療前顯著改善（P＜0.05），且顯著優(yōu)于對照組、聯(lián)合溴芬酸鈉組患者（P＜0.05）；對照組、聯(lián)合溴芬酸鈉組患者治療4、6、8周后的FL評分均較治療前顯著改善（P＜0.05），且兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表3 各組患者治療前后不同時間SchirmerⅠ結果比較（mm/5 min， ±s）Tab 3 Comparison of SchirmerⅠamong those groups be?fore and after treatmen（tmm/5 min，±s）

表3 各組患者治療前后不同時間SchirmerⅠ結果比較（mm/5 min， ±s）Tab 3 Comparison of SchirmerⅠamong those groups be?fore and after treatmen（tmm/5 min，±s）

組別對照組聯(lián)合氯替潑諾組聯(lián)合氟米龍組聯(lián)合環(huán)孢素組聯(lián)合溴芬酸鈉組眼數(shù)40 40 40 34 40治療前2.35±1.12 2.38±1.20 2.38±1.19 2.50±1.18 2.45±1.28治療2周后2.32±1.12 2.40±1.35 2.41±1.21 2.48±2.24 2.53±1.28治療4周后2.58±1.34 2.52±1.23 2.49±1.34 2.53±1.87 2.65±1.70治療6周后2.60±1.39 2.63±1.34 2.65±1.42 2.70±2.02 2.69±1.82治療8周后2.82±1.54 2.71±1.42 2.73±2.35 2.78±1.75 2.75±1.70

表4 各組患者治療前后不同時間FL評分比較（分，±s）Tab 4 Comparison of FL among those groups before and af?ter treatmen（t score，±s）

表4 各組患者治療前后不同時間FL評分比較（分，±s）Tab 4 Comparison of FL among those groups before and af?ter treatmen（t score，±s）

與治療前比較：＊P＜0.05；與對照組、聯(lián)合環(huán)孢素組、聯(lián)合溴芬酸鈉組比較：#P＜0.05；與對照組、聯(lián)合溴芬酸鈉組比較：ΔP＜0.05vs.before treatment：＊ P＜0.05；vs.control group，combined with ciclosporin group and combined with bromfenac sodium group：#P＜0.05；vs.control group and combined with bromfenac sodium group：ΔP＜0.05

2.5 各組患者治療前后不同時間非接觸眼壓比較

各組患者治療后不同時間的非接觸眼壓均無明顯變化，組內及組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表5（1 mm Hg＝0.133kPa）。

表5 各組患者治療前后不同時間非接觸眼壓比較（mm Hg， ±s）Tab 5 Comparison of non-contact IOP among those groups before and after treatmen（tmm Hg，±s）

表5 各組患者治療前后不同時間非接觸眼壓比較（mm Hg， ±s）Tab 5 Comparison of non-contact IOP among those groups before and after treatmen（tmm Hg，±s）

組別對照組聯(lián)合氯替潑諾組聯(lián)合氟米龍組聯(lián)合環(huán)孢素組聯(lián)合溴芬酸鈉組眼數(shù)40 40 40 34 40治療前12.04±4.76 12.14±4.89 12.08±5.13 11.98±4.96 12.35±3.87治療2周后12.13±5.13 12.36±5.12 12.40±5.89 12.08±5.34 12.05±4.53治療4周后12.24±4.21 13.05±4.98 13.21±5.12 11.90±5.23 12.42±4.21治療6周后12.08±4.21 13.38±5.03 13.49±6.35 12.19±5.28 12.37±4.10治療8周后12.30±4.89 13.57±6.24 13.78±5.98 12.30±4.94 12.28±5.14

2.6 各組患者不良反應發(fā)生情況比較

對照組患者視力波動、眼癢發(fā)生率顯著高于幾個研究組患者（P＜0.05）；聯(lián)合環(huán)孢素組患者眼部刺痛、燒灼感發(fā)生率顯著高于其他幾組患者（P＜0.05）；結膜充血、眼壓顯著升高（≥10mm Hg）發(fā)生率及總不良反應發(fā)生率各組患者比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表6。

3 討論

近幾年研究發(fā)現(xiàn)，眼表的慢性炎癥是干眼重要的病理機制。干眼患者角膜、結膜組織及淚腺中白介素（IL）-1、IL-2、IL-6、細胞間黏附分子（CD54）、人類白細胞抗原DR等位基因（HLA-DR）、基質金屬蛋白酶（MMP）等與炎癥密切相關的因子增加[3-5]，且與干眼嚴重程度呈正相關。因此，抗炎在干眼治療中尤為重要。

表6 各組患者不良反應發(fā)生情況比較[例（%）]Tab 6 Comparison of the occurrence of ADR in those groups[case（%）]

糖皮質激素是眼科控制炎癥常用的抗炎藥物，抗炎作用非特異性、短暫、高效，通過誘導磷脂酶A2抑制蛋白而發(fā)揮作用。氯替潑諾的高脂溶性特性使其角膜通透性較好，且其易被水解為無活性的有機酸，滴眼后可迅速代謝為無活性產(chǎn)物，降低了系統(tǒng)毒性，而相比其他糖皮質激素其抗炎作用更強，使眼壓升高的作用更小，因此安全性更高、療效更好[6]。氯替潑諾的代謝部位在角膜，避免了激素在房水中濃度較高引起小梁網(wǎng)超微結構改變，使房水外流受阻而致眼壓升高。據(jù)文獻報道，在28d的研究期內，氯替潑諾相對于氟米龍顯示了較低的眼壓升高傾向[7]。環(huán)孢素治療干眼的作用機制為抑制淚腺腺泡細胞和結膜杯狀細胞的凋亡，促進淋巴細胞的凋亡，從而抑制眼表面炎癥，但其容易引起眼部刺痛、燒灼感等刺激癥狀[2]。溴芬酸鈉是吲哚乙酸類衍生物，是一種新的眼科局部用NSAIDs[8]，是普拉洛芬的換代藥物，其抗炎作用更強，每日2次用藥，患者的依從性更好，同時不影響眼壓，刺激性小，作用溫和，具有較強的抗炎作用，故在眼科治療中應用越來越廣泛。

本研究結果顯示，聯(lián)合氯替潑諾組、聯(lián)合氟米龍組患者治療2、4、6、8周后的干眼癥狀評分、BUT、FL評分均較治療前顯著改善，且均顯著優(yōu)于對照組、聯(lián)合環(huán)孢素組、聯(lián)合溴芬酸鈉組患者，而兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義；聯(lián)合環(huán)孢素組患者治療4、6、8周后的干眼癥狀評分、BUT以及治療2、4、6、8周后的FL評分均較治療前顯著改善，且均顯著優(yōu)于對照組、聯(lián)合溴芬酸鈉組患者；對照組、聯(lián)合溴芬酸鈉組患者治療4、6、8周后的干眼癥狀評分、FL評分均較治療前顯著改善，BUT則無顯著改善，且兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義。各組患者治療后不同時間的SchirmerⅠ結果、非接觸眼壓均無明顯變化，組內及組間比較差異均無統(tǒng)計學意義。

本研究選用不含有防腐劑的玻璃酸鈉作為對照藥物及聯(lián)合用藥，避免了由于防腐劑的存在而造成疼痛、不適、癢、燒灼感、異物感、流淚等情況的干擾[9]。本研究不良反應方面的觀察結果顯示，對照組患者視力波動、眼癢的發(fā)生率顯著高于幾個研究組患者，視力波動、眼癢可能與淚膜不穩(wěn)定有關；聯(lián)合環(huán)孢素組患者眼部刺痛、燒灼感發(fā)生率顯著高于其他幾組患者，共5例出現(xiàn)眼部刺痛、燒灼感，其中3例因不能耐受而退出研究，其他組患者未出現(xiàn)因不能耐受而退出研究的情況，可能與環(huán)孢素對眼部的刺激性較強有關；氟米龍組有1例出現(xiàn)眼壓顯著升高（≥10mm Hg）的癥狀，由原來的14、15mm Hg上升到30、31mm Hg，給予卡替洛爾滴眼3d后恢復。

綜上所述，氯替潑諾、氟米龍聯(lián)合玻璃酸鈉治療中重度干眼起效更快，可以明顯改善癥狀、減輕眼表損傷、穩(wěn)定淚膜、縮短療程，優(yōu)于環(huán)孢素、溴芬酸鈉聯(lián)合玻璃酸鈉和單用玻璃酸鈉，而氯替潑諾較氟米龍眼壓升高的傾向更小，相對更安全。環(huán)孢素聯(lián)合玻璃酸鈉療效優(yōu)于溴芬酸鈉聯(lián)合玻璃酸鈉和單用玻璃酸鈉，但刺激性較大，耐受性較差。溴芬酸鈉聯(lián)合玻璃酸鈉與單用玻璃酸鈉療效相當，提示溴芬酸鈉似乎不適用于中重度干眼的治療。但是，由于納入觀察的樣本量較小，此結論尚有待大樣本、多中心研究進一步驗證。

[1]中華醫(yī)學會眼科學分會角膜病學組.干眼臨床診療專家共識：2013[J].中華眼科雜志，2013，49（1）：73.

[2]萬鵬霞，王曉然，宋亦悅，等.氯替潑諾治療干眼的療效觀察[J].中華眼科雜志，2012，48（2）：142.

[3]Solomon A，Dursun D，Liu Z，et al.Pro-and anti-in?flammatory forms of interleukin-1in the tear fluid and conjunctiva of patients with dry-eye disease[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2001，42（10）：2283.

[4]Chotikavanich S，de Paiva CS，Li de Q，et al.Produc?tion and activity of matrix metallopmteinase-9on the oc?ular surface increase in dysfunctional tear syndrome[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50（7）：3203.

[5]羅麗輝，劉祖國，林建賢，等.干眼患者結膜上皮細胞的凋亡與炎癥[J].中國眼耳鼻喉科雜志，2004，4（2）：75.

[6]Pflugfelder SC，Maskin SL，Anderson B，et al.A ran?domized，double-masked，placebo-controlled，muhicen?ter comparison of loteprednol etabonate ophthalmic sus?pension，0.5%，and placebo for treatment of keratocon?junctivitis sicca in patients will delayed tear clearance[J].Am J Ophthalmol，2004，138（3）：444.

[7]Dell SJ，Shulman DG，Lowry GM，et al.A controlled evaluation of the efficacy and safety of loteprednol eta?bonate in the prophylactic treatment of seasonal allergic conjunctivitis Loteprednol Allergic Conjunctiontis Study Group[J].Am J Ophthalmol，1997，123（6）：791.

[8]Ahuja M，Dhake AS，Sharma SK，et al.Topical ocular delivery of NSAIDs[J].AAPS J，2008，10（2）：229.

[9]Pisella PJ，Pouliquen P，Baudouin C，et al.Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preser?vative free glaucoma medication[J].Br J Ophthalmol，2002，86（4）：418.