638例次抗癲癇藥血清濃度監(jiān)測結(jié)果及其與臨床療效關(guān)聯(lián)性分析

劉 俊，江 佳，汪魏平，徐文科，欒家杰（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽蕪湖 241001）

癲癇是一組由大腦神經(jīng)元異常放電引起的短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的慢性腦部疾病，具有病因復(fù)雜、突然發(fā)生、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。我國約有600萬癲癇患者，年發(fā)病率為35/10萬[1]，以兒童及老人為好發(fā)人群。目前癲癇尚無法根治，控制癲癇發(fā)作的有效手段仍然為長期規(guī)律地服用抗癲癇藥物（AEDs）。但由于癲癇患者用藥周期長，藥物在體內(nèi)藥動學(xué)過程存在明顯的個體差異，且AEDs治療窗窄毒性作用強(qiáng)，傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)用藥給臨床治療帶來很大的盲目性，使得藥物起效慢、中毒風(fēng)險(xiǎn)高。因此，對AEDs進(jìn)行血清濃度監(jiān)測，實(shí)施個體化給藥顯得尤為重要。據(jù)統(tǒng)計(jì)，通過對AEDs血清濃度監(jiān)測和個體給藥方案調(diào)整，癲癇發(fā)作控制率可以從50%提高到80%[2]。目前，臨床常用AEDs包括丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥。本文對我院2007－2011年丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥血清濃度監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源

我院2007－2011年門診及住院的癲癇患者實(shí)施AEDs血清濃度監(jiān)測共計(jì)638例次，其中男性355例次（55.64%），女性283例次（44.36%）；患者年齡分布為6個月～88歲，其中＜3歲42例次，3～18歲284例次，19～59歲279例次，≥60歲33例次；應(yīng)用苯巴比妥10例次，苯妥英鈉78例次，丙戊酸鈉461例次，卡馬西平89例次。

1.2 儀器與試劑

儀器：AxSYM全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國雅培公司）；80-2醫(yī)用離心機(jī)（上海手術(shù)器械廠）。試劑：AEDs質(zhì)控液、試劑盒、定標(biāo)液均為美國雅培公司生產(chǎn)。

1.3 血樣采集及測定

所有癲癇患者連續(xù)服用AEDs至血清濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)（約5～6個半衰期），于再次給藥前清晨空腹采集靜脈血2 ml，以4000 r/min離心（離心半徑11.90 cm）5 min，吸取血清150 μl，采用熒光偏振免疫（FPIA）法測定血清藥物濃度，若懷疑患者藥物過量中毒應(yīng)立即采血測定。按照AxSYM全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的操作規(guī)程進(jìn)行血清濃度測定并設(shè)立平行質(zhì)控對照，檢測范圍為0～4 μg/ml，靈敏度為0.2 μg/ml。

1.4 AEDs治療窗[1]

苯巴比妥治療需為15～40 μg/ml，苯妥英鈉為10～20 μg/ml，丙戊酸鈉為50～100 μg/ml，卡馬西平為4～12 μg/ml。

1.5 臨床療效評價(jià)[3]

所有患者在測定血清濃度當(dāng)日進(jìn)行療效評價(jià)，與用藥前癲癇發(fā)作次數(shù)比較，分為控制（癲癇發(fā)作減少100%）、顯效（發(fā)作減少50%～99%）和無效（發(fā)作減少＜50%或發(fā)作次數(shù)增加），以控制和顯效合并計(jì)算癲癇治療有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料近正態(tài)分布用±s表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AEDs血清濃度監(jiān)測結(jié)果的年齡與性別分布

638例次血清濃度監(jiān)測中，359例次位于治療窗內(nèi)，占總例次的56.27%，202例次（31.66%）低于治療窗，70例次（10.97%）高于治療窗，7例次（1.10%）未檢出血清濃度。18歲以下患者血清濃度位于治療窗內(nèi)的比例較高，尤其是＜3歲年齡段人群血清濃度位于治療窗比例為66.67%，明顯高于其他年齡段人群；60歲以上老年人群血清濃度位于治療窗比例較低（48.48%），而低于治療窗的比例最高（45.45%），見表1。男性與女性患者血清濃度在各濃度范圍的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表1 不同年齡患者AEDs血清濃度監(jiān)測結(jié)果[例次（%%）]Tab 1 Results of serum concentration in patients with different ages[case（%%）]

表2 不同性別患者AEDs血清濃度監(jiān)測結(jié)果[例次（%%）]Tab 2 Results of serum concentration in patients with different sex[cas（e%%）]

2.2 各AEDs血清濃度監(jiān)測結(jié)果

苯巴比妥血清濃度為（17.81±9.31）μg/ml，丙戊酸鈉血清濃度為（62.68±28.75）μg/ml，卡馬西平血清濃度為（5.66±2.51）μg/ml，苯妥英鈉血清濃度為（11.65±2.41）μg/ml?？R西平血清濃度位于治療窗的比例為78.65%，明顯高于其他AEDs；苯妥英鈉血清濃度波動明顯，其位于治療窗的比例僅為23.08%，而低于治療窗和高于治療窗的比例卻較高，見表3。

2.3 AEDs血清濃度與臨床療效的關(guān)系

苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平治療癲癇有效率分別為60.00%、48.72%、70.28%、66.29%。其中苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平血清濃度位于治療窗內(nèi)癲癇治療有效率分別為94.44%、90.57%、72.86%，明顯高于其他濃度范圍（χ2苯妥英鈉＝19.584，P苯妥英鈉＝0.000；χ2丙戊酸鈉＝122.782，P丙戊酸鈉＝0.000；χ2卡馬西平＝6.324，P卡馬西平＝0.012）；而苯巴比妥在各濃度范圍有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.403，P＝0.065），見表4。

2.4 AEDs聯(lián)合用藥血清濃度監(jiān)測結(jié)果

表3 各AEDs血清濃度監(jiān)測結(jié)果[例次（%%）]Tab 3 Results of serum concentration of various AEDs[case（%%）]

表4 AEDs血清濃度與臨床療效[例次（%%）]Tab 4 Serum concentration and clinical efficacies of AEDs[case（%%）]

AEDs聯(lián)合用藥53例次，其中丙戊酸鈉+卡馬西平有24例次，占聯(lián)合用藥例次的45.28%，苯妥英鈉+丙戊酸鈉有15例次，苯巴比妥+苯妥英鈉有6例次，苯妥英鈉+卡馬西平有3例次，苯巴比妥+丙戊酸鈉有3例次，苯妥英鈉+丙戊酸鈉+卡馬西平有1例次，苯巴比妥+苯妥英鈉+丙戊酸鈉+卡馬西平有1例次。AEDs血清濃度均不在治療窗內(nèi)的有22例次，占聯(lián)合用藥例次的41.51%；至少1種藥物不在治療窗內(nèi)的有19例次，占35.85%；僅12例次（22.64%）血清濃度均在治療窗內(nèi)；2種藥物聯(lián)合使用時，血清濃度位于均治療窗內(nèi)的有12例次（22.64%）；3種及以上藥物聯(lián)用時，僅有1種藥物的血清濃度位于治療窗內(nèi)，見表5。

表5 聯(lián)合用藥AEDs血清濃度監(jiān)測結(jié)果[例次（%%）]Tab 5 Results of serum concentration of AEDs with drug combination[case（%%）]

3 討論

3.1 AEDs血清濃度與患者年齡及性別關(guān)系

本次研究中，AEDs血清濃度位于治療窗內(nèi)的比例僅為56.27%，這意味著患者有43.73%可能面臨癲癇控制效果不佳或出現(xiàn)中毒癥狀。隨著年齡增長，血清濃度位于治療窗內(nèi)的比例呈不斷下降趨勢，與文獻(xiàn)[4]報(bào)道相似，＜3歲幼兒血清濃度位于治療窗的比例最高，為66.67%，明顯高于其他年齡段人群（P＝0.001）。兒童處于快速生長階段，體內(nèi)代謝酶系統(tǒng)尚未發(fā)育健全，藥動學(xué)參數(shù)也會隨年齡增長不斷變化，可導(dǎo)致血清濃度出現(xiàn)明顯波動。臨床可能在關(guān)注兒童用藥的有效性同時，更關(guān)注其用藥安全性，嚴(yán)格按照患兒體質(zhì)量計(jì)算給藥劑量，而不是簡單地將成人劑量進(jìn)行折算，因此兒童用藥可能更趨合理。另外，兒童用藥相對比較單一，避免了藥物相互作用對血清濃度的影響，也可能是導(dǎo)致該類人群血清濃度位于治療窗比例高的原因之一。60歲以上老年人生理功能不斷衰退，肝臟代謝及腎臟清除能力均有不同程度下降，加上老年人病情復(fù)雜，聯(lián)合用藥幾率大，機(jī)體的生理、病理狀態(tài)以及藥物相互作用均可影響AEDs血清濃度水平，使得AEDs劑量不易掌握，從而導(dǎo)致其血清濃度位于治療窗內(nèi)比例僅為48.49%。

本研究顯示，性別差異對血藥濃度無明顯影響，男性與女性患者AEDs血清濃度在各濃度范圍的比例無明顯差異（P＞0.05），提示在進(jìn)行AEDs治療方案設(shè)計(jì)時可能無需考慮性別因素。但郭玉嬌等[4]認(rèn)為AEDs血清濃度存在性別相關(guān)性，尤其是女性患者卡馬西平血清濃度比男性偏低，其主要原因與藥物代謝酶有關(guān)?？R西平體內(nèi)代謝主要通過CYP3 A4完成，女性肝臟中CYP3 A4水平明顯高于男性，從而導(dǎo)致女性對卡馬西平代謝能力強(qiáng)，血清濃度相對較低。因此，性別差異對AEDs血清濃度究竟有無影響有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 各類AEDs血清濃度監(jiān)測結(jié)果及與臨床療效關(guān)系分析

卡馬西平是控制單純及復(fù)雜部分性發(fā)作的首選藥物，其血清濃度在4～12 μg/ml抗癲癇效果較理想，當(dāng)血清濃度超過12 μg/ml時，部分患者可表現(xiàn)出眼球震顫、復(fù)視、疲倦、意識障礙、譫妄等中毒癥狀。由表3、表4可知，卡馬西平位于治療窗的比例最高（78.65%），與文獻(xiàn)[5]報(bào)道一致，且在治療窗內(nèi)治療癲癇有效率為72.86%，高于其他濃度范圍（P＝0.012）。一方面可能與患者給藥方案比較合理有關(guān)，另一方面卡馬西平劑量與血清濃度線性關(guān)系較穩(wěn)定，其劑量的選擇容易被臨床掌握。但值得注意的是，卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，在加速其他藥物代謝同時也具有自身誘導(dǎo)作用，用藥后3～4周自身誘導(dǎo)作用達(dá)最大程度，藥物半衰期可縮短2～3倍[6]，導(dǎo)致藥物療效下降。因此，對于長期服用卡馬西平患者，需要結(jié)合患者具體情況、藥物臨床療效及血清濃度監(jiān)測結(jié)果適時調(diào)整給藥方案。

丙戊酸鈉因其抗癲癇譜廣、臨床效果好、血清濃度易于調(diào)控、起效快、單藥治療即可控制病情、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)相對較少等優(yōu)點(diǎn)而在臨床廣泛使用，尤其適用于兒童癲癇患者。在638例次監(jiān)測資料中，丙戊酸鈉監(jiān)測461例次，占總數(shù)的72.26%。但由于丙戊酸鈉血漿蛋白結(jié)合率高（80%～94%），劑量和血藥濃度之間個體差異大，治療窗窄，用藥劑量難掌握。有報(bào)道認(rèn)為丙戊酸鈉血藥濃度與性別無關(guān)，但與年齡存在相關(guān)性，兒童丙戊酸鈉血藥濃度明顯高于成人，且隨著年齡增長，血藥濃度呈不斷下降的趨勢[7]。此外，丙戊酸鈉血清濃度還受患者基因多態(tài)性、伴發(fā)疾病、肝腎功能改變、藥物劑型、藥物相互作用以及高蛋白飲食等眾多因素的影響，從而使得常規(guī)用藥可能導(dǎo)致不同患者出現(xiàn)不同的臨床療效，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本研究顯示，丙戊酸鈉血清濃度控制在治療窗內(nèi)，治療癲癇有效率明顯升高（90.57%），但高于治療窗的癲癇治療有效率也可達(dá)到75.00%，提示丙戊酸鈉血清濃度即使不在治療窗內(nèi)，也可在一定范圍內(nèi)控制癲癇的發(fā)作。但是相比而言，血清濃度位于治療窗內(nèi)治療癲癇的有效率較高，且血清濃度超出治療窗可能增加患者毒性反應(yīng)的發(fā)生。李苗霞等[3]研究認(rèn)為，丙戊酸鈉臨床療效及藥品不良反應(yīng)與血藥濃度呈明顯相關(guān)性，在治療窗內(nèi)癲癇治療有效率明顯升高，而高于治療窗藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率（69.67%）明顯高于治療窗內(nèi)的發(fā)生率（6.5%），因此建議丙戊酸鈉宜從小劑量開始，在血藥濃度監(jiān)測下逐漸加大劑量使其血清濃度達(dá)到治療窗，避免盲目增加劑量導(dǎo)致藥物過量而產(chǎn)生不良反應(yīng)。由于本次研究僅關(guān)注藥物的臨床療效，未監(jiān)測藥品不良反應(yīng)的發(fā)生情況，因此本研究有待于進(jìn)一步深入，考察將血清濃度調(diào)整至治療窗內(nèi)，能否在提高臨床療效的同時，降低藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

苯妥英鈉用于治療原發(fā)性、繼發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，單純復(fù)雜部分性發(fā)作及混合性發(fā)作。但由于苯妥英鈉劑量與血清濃度關(guān)系個體差異大，具有非線性藥動學(xué)特征，在肝臟代謝存在飽和現(xiàn)象，即使增加較小劑量也可能導(dǎo)致血清濃度不成比例增加[8]等原因，導(dǎo)致苯妥英鈉治療癲癇有效率為48.72%，低于其他AEDs，且血清濃度位于治療窗比例也最低，僅為23.08%，而高于治療窗的比例（32.05%）明顯大于其他AEDs（P＝0.000），極易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

苯巴比妥可治療多種類型癲癇發(fā)作，抗癲癇效果與丙戊酸、卡馬西平相似。但由于該藥具有鎮(zhèn)靜作用，大劑量使用可導(dǎo)致心血管及呼吸抑制，長期使用可產(chǎn)生精神依賴性和身體依賴性，并伴有認(rèn)知和記憶缺失。此外，該藥還可以出現(xiàn)興奮性增高、攻擊行為、影響兒童的智力發(fā)育等不良反應(yīng)[8]，限制了其在臨床上應(yīng)用，目前主要用于其他一線AEDs療效不佳者。5年來我院苯巴比妥監(jiān)測僅10例次，苯巴比妥已逐漸被其他AEDs所取代。監(jiān)測結(jié)果顯示，苯巴比妥在各濃度范圍內(nèi)癲癇治療有效率無明顯差異（P＝0.065），可能與納入的樣本量小有關(guān)。

3.3 聯(lián)合用藥對AEDs血清濃度的影響

53例次聯(lián)合用藥中，僅有12例次（22.64%）血清濃度均位于治療窗內(nèi)，41.51%的聯(lián)合用藥導(dǎo)致血清濃度均偏離治療窗，且隨著聯(lián)合用藥種數(shù)的增加，血清濃度位于治療窗內(nèi)的比例逐漸降低。聯(lián)合用藥以卡馬西平+丙戊酸鈉為主，其次為苯妥英鈉+丙戊酸鈉。苯妥英鈉、卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速丙戊酸鈉的代謝，導(dǎo)致其血清濃度降低、療效下降，且卡馬西平可使丙戊酸鈉毒性代謝產(chǎn)物4-烯-丙戊酸鈉增加2倍，易引起肝臟毒性[3]。丙戊酸鈉為肝藥酶抑制劑，也會影響其他AEDs血清濃度水平，如丙戊酸鈉與苯巴比妥聯(lián)用可使后者代謝減慢、血清濃度升高[9]。有研究顯示，癲癇患者在使用第1種AEDs單藥治療失敗后改用第2種AEDs單藥治療，癲癇控制率為13%；但換用多藥聯(lián)合治療時，僅3%癲癇患者可以達(dá)到完全控制[10]。聯(lián)合用藥不僅可能導(dǎo)致藥物療效下降、治療費(fèi)用增加、患者用藥依從性降低，還可能會誘發(fā)藥品不良反應(yīng)，給患者帶來痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，癲癇的治療多主張單藥治療，對于頑固性、難治性癲癇且單藥不能控制病情的患者可在血清濃度監(jiān)測基礎(chǔ)上考慮聯(lián)合用藥。本研究不足之處在于只探討AEDs之間相互作用對血清濃度的影響，而其他藥物亦可影響AEDs血清濃度，如美羅培南可導(dǎo)致丙戊酸鈉血清濃度降低[11]。

3.4 其他因素對AEDs血清濃度的影響

本次研究中發(fā)現(xiàn)，有7例次未檢出血藥濃度，除了與藥物相互作用等有關(guān)外，還可能是由于患者用藥依從性差，未能按照醫(yī)囑正確用藥，尤其是兒童及老年患者。因此，建議臨床在設(shè)計(jì)藥物治療方案時盡量簡化給藥方案，減少不必要的聯(lián)合用藥；臨床藥師也應(yīng)做好用藥教育工作，提高患者用藥依從性。

隨著AEDs血清濃度監(jiān)測技術(shù)的深入開展，癲癇的治療已由傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)用藥模式轉(zhuǎn)變?yōu)榭茖W(xué)用藥模式，依據(jù)藥物血清濃度監(jiān)測結(jié)果結(jié)合患者臨床癥狀及相關(guān)輔助檢查技術(shù)，如患者認(rèn)知功能以及腦電圖、顱腦CT、核磁共振等影像學(xué)檢查，為患者制訂和調(diào)整給藥方案，盡可能將血清濃度調(diào)整至治療窗內(nèi)，從而提高臨床療效，減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，降低患者醫(yī)療費(fèi)用，提高患者依從性，保障患者用藥的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性。本研究只關(guān)注了患者年齡、性別、聯(lián)合用藥對AEDs血清濃度的影響，而患者基因多態(tài)性、肝腎功能、藥物劑量和頻次、藥物劑型、飲食習(xí)慣等因素對AEDs血清濃度亦可能存在影響。因此，該研究還可進(jìn)一步深入開展，綜合考慮患者遺傳和臨床因素對AEDs血清濃度的影響，針對患者的個體差異實(shí)施個體化給藥。

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