我院2010－2012年靶向抗腫瘤藥利用分析

楊厚賜，徐領(lǐng)城，黃育文（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，杭州310052）

20世紀(jì)60年代初提出了藥物利用研究（Studies of drug utilization）的概念，即在一定范圍內(nèi)按規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)對藥物的使用進(jìn)行藥學(xué)、醫(yī)療和管理的評價，目的是促進(jìn)用藥的合理性、安全性和經(jīng)濟(jì)性[1]。近年來，藥物利用研究在醫(yī)院用藥分析中逐步展開，從單純的消耗量研究擴(kuò)展到藥物消費結(jié)構(gòu)、藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥物流行病學(xué)等領(lǐng)域，是醫(yī)院進(jìn)行用藥分析的重要工具之一。而腫瘤發(fā)病率逐年增加，在我國一些大中城市，惡性腫瘤已成為居民死亡的第一原因，且大多數(shù)抗腫瘤藥價格昂貴，對其進(jìn)行藥物利用研究勢在必行。手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)藥物治療是目前臨床上治療腫瘤的主要手段，在腫瘤的治療史上發(fā)揮了重要的作用，但是隨著科學(xué)的進(jìn)步，其局限性也日漸凸顯。腫瘤靶向治療[2]是指利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼?。該法具有高度的特異性，可選擇性殺死腫瘤細(xì)胞而極少損傷正常組織與細(xì)胞，具有較高的安全性和耐受性，在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用。靶向抗腫瘤藥[3]具有良好療效和較低的不良反應(yīng)，能明顯提高患者生活質(zhì)量，是目前最理想的抗腫瘤治療手段。現(xiàn)統(tǒng)計、分析我院2010－2012年抗腫瘤藥中靶向抗腫瘤藥的應(yīng)用情況，進(jìn)行藥物利用研究，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從我院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）分別提取2010－2012年靶向抗腫瘤的藥品種規(guī)格、使用數(shù)量、用藥金額等相關(guān)信息。

1.2 方法

1.2.1 對2010－2012年我院靶向抗腫瘤藥主要品種、金額、排序、份額及靶向抗腫瘤藥在所有抗腫瘤藥中的比例等，結(jié)合臨床應(yīng)用的情況進(jìn)行分析與討論。若患者所用的靶向抗腫瘤藥為贈藥或自備藥品則折算成本院售價或市場價處理。贈藥為特定公司向特定慈善機構(gòu)無償捐贈，幫助貧困患者繼續(xù)治療的藥物，質(zhì)量和同時期市售藥品相同；自備藥品為患者從他院配來、轉(zhuǎn)院帶至本院的藥品，經(jīng)檢驗合格且科主任同意、醫(yī)務(wù)科批準(zhǔn)方可使用。為統(tǒng)計我院使用的靶向抗腫瘤藥，故計算所有在我院消耗的靶向抗腫瘤藥。

1.2.2 采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的用藥頻度（DDDs）分析法，以限定日劑量（DDD）、DDDs、日均費用（DDC）及排序比（B/A）等作為指標(biāo)進(jìn)行匯總排序。DDD指為達(dá)到主要治療目的用于成人的藥物平均日劑量，參照《中國藥典·臨床用藥須知：西藥卷》（2010年版）、《新編藥物學(xué)》（17版）、藥品說明書及臨床常用劑量綜合確定。DDDs是一個無單位的比值，顯示某種藥品以1人1日為單位的使用頻度，DDDs＝年消耗總劑量/相應(yīng)的DDD，該值越大說明該藥物的使用頻率越高，臨床對該藥選擇傾向性越大。DDC代表藥物的價格水平，DDC＝零售金額/DDDs，顯示患者應(yīng)用該藥的平均日費用，該值越小代表該藥的平均每日費用越低。排序比（B/A）為金額序號（B）與DDDs序號（A）之比，該比值反映藥品社會效應(yīng)、經(jīng)濟(jì)效應(yīng)及用藥的合理性。排序比≤1表明患者承擔(dān)的費用高，≥1表明用藥金額與用藥人次同步性良好、藥品價格低、利用度高。

2 結(jié)果與分析

2.1 2010－2012年我院靶向抗腫瘤藥分類

我院靶向抗腫瘤藥主要有單分子抗體藥（Mab）、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和其他。

2.1.1 Mab：Mab是以腫瘤細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境中特定的受體或基因表達(dá)產(chǎn)物作為靶點的一類新型藥物，具有高度特異性，通過補體依賴的細(xì)胞毒作用和抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用殺傷腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。Mab較細(xì)胞毒化療藥品不良反應(yīng)輕，無明顯胃腸道及骨髓毒性，但同樣可以導(dǎo)致致命的不良反應(yīng)。曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗、尼妥珠單抗主要通過上述機制發(fā)揮作用，貝伐單抗作用機制較為特殊，主要通過與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合，阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細(xì)胞表面藥物相互作用而起作用。

2.1.2 TKI：TKI可阻止受體酪氨酸激酶功能的激活，當(dāng)其進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，與受體酪氨酸激酶在胞內(nèi)的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點結(jié)合，從而抑制其酪氨酸激酶活性，起到阻滯信號傳導(dǎo)和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用?？勺鳛榭鼓[瘤藥靶點的酪氨酸激酶有兩類，一類是受體酪氨酸激酶，另一類是非受體酪氨酸激酶。目前上市的受體酪氨酸激酶抑制劑有兩代：第1代為單靶點酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼；第2代為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼。我國批準(zhǔn)的吉非替尼、厄羅替尼適應(yīng)證為經(jīng)1個或2個化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。索拉非尼同時作用于多個靶點，既有抗血管生成的作用又能直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，是目前唯一已上市的RAF激酶抑制劑。除了共同的適應(yīng)證即無法手術(shù)切除的晚期腎細(xì)胞癌外，索拉非尼還被批準(zhǔn)用于治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌。埃克替尼是以表皮生長因子受體激酶為靶點的新一代靶向抗腫瘤藥，完全由我國科學(xué)工作者和腫瘤臨床專家自主原創(chuàng)，于2011年上市，用于晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療。伊馬替尼為已上市的非受體酪氨酸激酶抑制劑，用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病，以及不能切除和發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤。

2.1.3 其他：硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中26 S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑，它能防止靶蛋白的分解，調(diào)整細(xì)胞周期正負(fù)調(diào)控機制之間的關(guān)系，引起細(xì)胞凋亡。硼替佐米于2003年在美國上市，用于治療多發(fā)性骨髓瘤和外套細(xì)胞淋巴瘤，2005年進(jìn)口到我國。

2.2 2010－2012年我院靶向抗腫瘤藥所占比例及具體品種

2010－2012年我院靶向抗腫瘤藥總消耗金額及在抗腫瘤藥中比例見表1。靶向抗腫瘤藥和所有抗腫瘤藥物的銷售金額均增高，但是靶向抗腫瘤藥所占比例有所下降，可能與中藥抗腫瘤藥和腫瘤輔助用藥大幅度增加有關(guān)。我院靶向抗腫瘤藥品種和消耗量均較穩(wěn)定，Mab在2010、2011、2012年消耗金額分別占靶向抗腫瘤藥總消耗金額的72.2%、72.3%、75.5%，TKI分別占20.1%、27.1%、24.5%，表明不同類型的靶向抗腫瘤藥消耗比例穩(wěn)定。我院其他靶向抗腫瘤藥只有1種，為硼替佐米，2010年醫(yī)院有進(jìn)該藥，銷售金額達(dá)70余萬元；2011年起由于政策原因醫(yī)院未進(jìn)該藥，但有患者自備，僅消耗5萬多元；2012年就沒有患者自備，故其用量為0。TKI中的吉非替尼消耗量最大，在2010、2011、2012年其消耗金額分別占TKI總消耗金額的81.0%、99.7%、99.2%，可見吉非替尼是我院臨床上用藥最多的TKI，且大部分是在門診消耗的。2010－2012年我院靶向抗腫瘤藥具體品種及DDD見表2。

2.3 2010－2012年我院靶向抗腫瘤藥用藥金額及排序（B）

2010－2012年我院靶向抗腫瘤藥的具體用藥金額及其排序（B）見表3。研究期間消耗量較大的4種靶向抗腫瘤藥每半年消耗金額變化趨勢見圖1。這幾種消耗量大的靶向抗腫瘤藥為曲妥珠單抗、西妥昔單抗、利妥昔單抗和吉非替尼，其中曲妥珠單抗和西妥昔單抗用藥金額連續(xù)3年排名前3位。

表1 2010－2012年我院靶向抗腫瘤藥消耗金額及在抗腫瘤藥中比例Tab 1 Consumption sum and constituent ratio of targeted anticancer drugs in our hospital during 2010－2012

表2 2010－2012年我院靶向抗腫瘤藥具體品種及DDDTab 2 The specific varieties and DDD of targeted anticancer drugs in our hospital during 2010－2012

表3 2010－2012年我院靶向抗腫瘤藥具體用藥金額及排序（B）Tab 3 Consumption sum and the order（B）of targeted anticancer drugs in our hospital during 2010－2012

曲妥珠單抗從2011年開始便成為我院消耗金額最高、增長幅度最大的靶向抗腫瘤藥。該藥用量直線上升的原因可能是近幾年我院胃癌和乳腺癌診出率升高。2009年國際乳腺研究組織在瑞士宣布曲妥珠單抗可延長HER2陽性早期乳腺癌的生存期，該藥在乳腺癌的治療上用藥逐漸增加。隨著2012年8月原中國國家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)曲妥珠單抗聯(lián)合化療用于HER2陽性（尤其是3+）轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療，該藥的消耗金額愈加升高了。

圖1 2010－2012年我院4種大消耗量靶向抗腫瘤藥每半年消耗金額趨勢圖Fig 1 The trends of consumption sum of 4 best-sold targeted anticancer drugs in our hospital every 6 months from 2010to 2012

利妥昔單抗是全球第1個被批準(zhǔn)用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的單克隆抗體，2000年在中國上市。經(jīng)中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，利妥昔單抗可用于聯(lián)合CHOP方案8個療程治療侵襲性（彌漫大B細(xì)胞）淋巴瘤、聯(lián)合CVP方案8個療程一線治療惰性（濾泡性）淋巴瘤、治療復(fù)發(fā)或化療耐藥的惰性B細(xì)胞性NHL?？赡苁墙陙聿±盹@示病變?yōu)樯l(fā)中心來源的患者不再用利妥昔單抗，因為單用CHOP方案療效也不錯，因而導(dǎo)致其用量稍微下降；也有可能是利妥昔單抗在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)會增加中性粒細(xì)胞減少和感染的風(fēng)險，抵消了淋巴瘤患者的可能獲益，所以停用了利妥昔單抗在高風(fēng)險患者中的應(yīng)用，從而導(dǎo)致用量減少。

吉非替尼在臨床上用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌化療后繼續(xù)治療，患者出院后可來門診續(xù)配該藥，因此在門診的用量較大，2010、2011、2012年吉非替尼門診消耗金額分別占全院消耗的56.88%、62.86%、85.09%。口服靶向抗腫瘤藥可由腫瘤患者自行給藥，依從性好，因此對臨床具有深刻的意義，期待更多的高療效口服靶向抗腫瘤藥上市。

研究期間我院藥品價格均未變，靶向抗腫瘤藥消耗金額的高低直接反映藥品的消耗量多少。

2.4 2010－2012年靶向抗腫瘤藥的DDDs及排序（A）

2010－2012年靶向抗腫瘤藥的DDDs及排序（A）見表4。吉非替尼和曲妥珠單抗連續(xù)3年DDDs排名均在前2位，在臨床上使用頻率最大；2011和2012年兩種藥品DDDs都在3300以上，特別是曲妥珠單抗，每年DDDs都增長1300以上，廣泛用于胃癌和乳腺癌的治療。利妥昔單抗則可能未在病理診斷為生發(fā)中心來源的患者、存在感染等高風(fēng)險的患者中使用，DDDs從700多降到了200多。

2.5 2010－2012年靶向抗腫瘤藥的DDC

2010－2012年靶向抗腫瘤藥的DDC及B/A見表5。吉非替尼、厄洛替尼、曲妥珠單抗和尼妥珠單抗DDC均＜1000元；利妥昔單抗DDC超過3000元，平均日費用最大。總體來說我院大部分靶向抗腫瘤藥B/A≥1；2010年利妥昔單抗、西妥昔單抗和索拉非尼B/A＜1，前兩者逐年達(dá)到1，索拉非尼后來停用了；到了2012年，所有的靶向抗腫瘤藥B/A都達(dá)到≥1，表明靶向抗腫瘤藥用藥金額與用藥人次同步性良好，藥品價格低、利用度高。

3 討論

我院應(yīng)用的靶向抗腫瘤藥消耗金額占抗腫瘤藥10%以上，用藥金額較大的靶向抗腫瘤藥為曲妥珠單抗、西妥昔單抗、利妥昔單抗、吉非替尼等。其中使用頻率最大的是曲妥珠單抗和吉非替尼。利妥昔單抗的DDC最高，達(dá)到3040元以上；曲妥珠單抗、吉非替尼等DDC均低于1000元。有個別靶向抗腫瘤藥B/A＜1，但到2012年所有靶向抗腫瘤藥都達(dá)1，用藥金額與用藥人次同步性良好。

表4 2010－2012年我院靶向抗腫瘤藥DDDs及排序（A）Tab 4DDDs and the order（A）of targeted anticancer drugs in our hospital during 2010－2012

靶向抗腫瘤藥療效優(yōu)于傳統(tǒng)的抗腫瘤藥，在市場已占有一定份額，但昂貴的價格限制了其廣泛應(yīng)用。希望隨著社會進(jìn)步、藥學(xué)研究的不斷發(fā)展，更多高效、低毒、價格合理的靶向抗腫瘤藥上市，減少作用不明確的抗腫瘤輔助用藥，不斷提高腫瘤患者的生存率和生活質(zhì)量，降低用藥成本。

表5 2010－2012年我院靶向抗腫瘤藥DDC及B/ATab 5 DDC and B/Aof targeted anticancer drugs in our hospital during 2010－2012

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