阿司匹林固體分散體及其膠囊的制備與體外溶出度研究Δ

楊倪彩，胡晨旖，朱雅玲，林士渭，王麗虹，管勇軍，楊群，2#（.紹興文理學(xué)院元培學(xué)院，浙江紹興32000；2.太極集團浙江東方制藥有限公司，浙江紹興 32000）

口服制劑由于其穩(wěn)定性好、生產(chǎn)成本低以及順應(yīng)性強等優(yōu)點一直是藥物傳遞系統(tǒng)的首選。然而對難溶性藥物阿司匹林，由于其溶解度低、不易被胃腸道吸收，從而造成生物利用度低；此外，阿司匹林還非常容易水解，主要在胃中吸收，長期服用或劑量過大會引起胃腸道刺激，甚至有出血現(xiàn)象[1]。固體分散體（Solid dispersion）系指藥物以分子、無定形、微晶或膠態(tài)等形式均勻分散在固體載體中所形成的分散體系[2]。以水溶性載體制備的固體分散體可以增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，促進吸收，提高藥物的生物利用度，增強藥物療效[3-5]；同時利用載體的包蔽作用，既可降低藥物刺激性與毒副作用，又可隔絕空氣、光線和水分，提高藥物的穩(wěn)定性[6]。有研究報道固體分散體多采用傳統(tǒng)的熔融法、溶劑法或溶劑-熔融法制備[7-8]，制得的固體分散物為致密塊狀物，粉碎困難，粉碎過程中易造成藥物分散狀態(tài)的改變。噴霧干燥法的干燥溫度低，制得的固體分散體為疏松粉體，具有不需粉碎、藥物分散度高、溶出快等特點，適合改善難溶性藥物的溶出度。因此，本研究以水溶性載體材料聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）為載體，采用噴霧干燥法制備阿司匹林固體分散體，再將固體分散體制成膠囊，以提高阿司匹林的溶出度，提高生物利用度，減少阿司匹林對胃腸道的刺激性，提高藥物穩(wěn)定性。

1 材料

1.1 儀器

AR2130型電子天平[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司]；UV-2102PCS型紫外-可見分光光度計[尤尼柯（上海）儀器有限公司]；ZRC-8ST溶出儀（天津創(chuàng)興電子設(shè)備制造有限公司）；JSM-840型掃描電子顯微鏡（日本JEOL公司）；D/MAX2500型X射線衍射儀（日本理學(xué)公司）；GP-01粉末振實密度計（廈門市群隆儀器有限公司）；JW-04動態(tài)比表面快速測定儀（北京精微高博科學(xué)技術(shù)有限公司）。

1.2 藥品與試劑

PVP K30（博愛新開源制藥股份有限公司，批號：P130104006-1）；阿司匹林對照品（批號：100113-200603，純度：99.6%）、水楊酸對照品（批號：100106-200303，純度：≥98%）均購自中國食品藥品檢定研究院；阿司匹林原料藥（山東新華制藥股份有限公司，批號：111217，藥用級）；空心膠囊、滑石粉、硬脂酸鎂、微分硅膠均為藥用級；濃鹽酸、無水乙醇等均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 固體分散體的制備

分別按1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10質(zhì)量比稱取阿司匹林原料藥與PVP K3020 g共10份，各加入適量無水乙醇，超聲使其溶解，得阿司匹林-PVP K30混合液。將混合液用噴霧干燥儀進行噴霧干燥（操作參數(shù)：進風(fēng)溫度120℃，噴霧速度20 ml/min，噴霧壓力0.5 mPa，出風(fēng)溫度70～80℃），取出，置干燥器內(nèi)冷卻至室溫，即得固體分散體，記為SD1∶1、SD1∶2、SD1∶3、SD1∶4、SD1∶5、SD1∶6、SD1∶7、SD1∶8、SD1∶9、SD1∶10，置干燥器中保存，備用。

2.2 物理混合物的制備

按“2.1”項下質(zhì)量比稱取阿司匹林與PVP K30，研勻，置干燥器中保存，即為阿司匹林與PVP K30的物理混合物，分別記為PM1∶1、PM1∶2、PM1∶3、PM1∶4、PM1∶5、PM1∶6、PM1∶7、PM1∶8、PM1∶9、PM1∶10，備用。

2.3 建立分析方法

2.3.1 檢測波長的選擇。精密稱取阿司匹林對照品5 mg，加入稀鹽酸溶液（24→1000），超聲20 min使其充分溶解，放至室溫后再用稀鹽酸溶液稀釋定容至100 ml；精密量取10 ml，置于100 ml量瓶中，加稀鹽酸溶液稀釋至刻度，得阿司匹林對照品溶液。同法配制PVP K30溶液和水楊酸溶液。再精密量取水楊酸溶液5 ml，置于10 ml量瓶中，加稀鹽酸溶液稀釋至刻度，得水楊酸對照品溶液。取阿司匹林對照品溶液、水楊酸對照品溶液及PVP K30溶液在250～400 nm波長范圍內(nèi)分別進行紫外掃描。結(jié)果阿司匹林在277 nm波長處有最大吸收，水楊酸在302 nm波長處有最大吸收，而載體PVP K30在此二波長處均無吸收，故選擇277、302 nm分別作為阿司匹林、水楊酸的檢測波長。紫外吸收光譜圖見圖1。

圖1 紫外吸收光譜圖Fig 1 UV absorbance spectra

2.3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制。精密稱取阿司匹林對照品10 mg，置于100 ml量瓶中，加稀鹽酸溶液適量，超聲20 min使其充分溶解，放至室溫后，加稀鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取2、4、6、8、10 ml，置于10 ml量瓶中，加稀鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，在277 nm波長處測定吸光度；以吸光度（A）為縱坐標(biāo)、質(zhì)量濃度（c）為橫坐標(biāo)進行回歸分析，得回歸方程A＝7.1200c+0.0074（r＝0.9999）；結(jié)果阿司匹林檢測質(zhì)量濃度的線性范圍為0.02～0.1 mg/ml。精密稱取水楊酸對照品15 mg，同上法溶解制成水楊酸溶液，分別精密量取0.5、1、2、3、5、8、10 ml，置于50 ml量瓶中，加稀鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，在302 nm波長處測定吸收度；以吸光度（A）為縱坐標(biāo)、質(zhì)量濃度（c）為橫坐標(biāo)進行回歸分析，得回歸方程A＝0.04209c+0.00107（r＝0.9999）；結(jié)果水楊酸檢測質(zhì)量濃度的線性范圍為1.5～30 μg/ml。

2.4 溶出度的測定

精密稱取阿司匹林原料藥、不同比例的阿司匹林固體分散體及其物理混合物適量（約相當(dāng)于阿司匹林0.1 g），照2010年版《中國藥典》溶出度測定法第二法[9]，以稀鹽酸溶液1000 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，溫度為（37±0.5）℃，依法操作。在5、10、15、30、45、60 min時取樣，每次10 ml（即時補充同溫溶出介質(zhì)10 ml），經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾。取續(xù)濾液8 ml，以溶出介質(zhì)為空白，分別在277、302 nm波長處分別測定阿司匹林和水楊酸的吸光度，代入回歸方程計算其各時間點的含量；再將水楊酸含量乘以1.304后，與阿司匹林含量相加即得溶出量，計算藥物的累積溶出度，結(jié)果見表1和表2。

表1 不同比例的阿司匹林固體分散體的體外累積溶出度（%%）Tab 1 The cumulative release in vitro of aspirin solid dispersions with diffevent proportions（%%）

表2 不同比例的阿司匹林物理混合物的體外累積溶出度（%%）Tab 2 The cumulative release in vitro of aspirin physical mixture with diffevent proportions（%%）

由表1和表2可以看出，各比例物理混合物的累積溶出度高于阿司匹林原料藥，但增加并不顯著。各比例固體分散體累積溶出度均明顯高于阿司匹林原料藥和物理混合物，30 min時即溶出完全，且累積溶出度與載體材料比例呈正相關(guān)；但當(dāng)質(zhì)量比達1∶6以后累積溶出度增加不再明顯，故一味加大載體比例不可取。通過結(jié)果分析顯示，固體分散體中阿司匹林與PVP K30的比例以1∶6較為合理。

2.5 固體分散體的表征

2.5.1 粉末X-射線衍射分析。將阿司匹林原料藥、PVP K30和各比例的固體分散體及物理混合物分別進行X-射線衍射分析，得到X衍射圖譜。工作條件：Cu-Ka，管電流40 mA，高壓強度40 kV，衍射角2θ，掃描步距0.026 °，測定范圍5～50 °，連續(xù)掃描。X-射線衍射結(jié)果見圖2。

圖2 X-射線衍射圖Fig 2 X-ray diffraction pattern

由圖2可以看出，阿司匹林在7.73、15.56、16.74、18.11、20.58、22.64、23.15、27.04、28.84、29.50、31.34、32.54、33.83 °等位置顯示出較強的晶體衍射特征峰，表明阿司匹林以高結(jié)晶態(tài)存在；PVP K30為無定形粉末，在5～50°無特征結(jié)晶衍射峰；在各比例阿司匹林物理混合物中，峰形、峰位與阿司匹林基本一致，峰強度隨載體比例增加而減弱；各比例的固體分散體中阿司匹林的晶體衍射峰均消失，推測阿司匹林分子可能進入PVP K-30分子的網(wǎng)狀骨架中，被載體包含使藥物結(jié)晶受到抑制，從而轉(zhuǎn)化為無定形態(tài)或分子狀態(tài)，因此無結(jié)晶衍射峰，藥物溶出需要的能量少，從而提高了藥物的累積溶出度。

2.5.2 掃描電鏡分析。取阿司匹林原料藥、PVP K30、SD1∶1、SD1∶5、SD1∶10、PM1∶1、PM1∶5、PM1∶10，分別固定于樣品臺上，用掃描電子顯微鏡進行驗證，觀察并記錄樣品圖像，結(jié)果見圖3。

由圖3可以看出，阿司匹林呈針狀或柱狀結(jié)晶，PVP K30呈不規(guī)則的無定形物；物理混合物中，阿司匹林以結(jié)晶形式分散在載體材料PVP K30中，只是隨著載體材料比例增加，稀釋了藥物的晶體密度；固體分散體中，阿司匹林的結(jié)晶均消失，固體分散體呈不規(guī)則無定形物，表明阿司匹林以噴霧干燥法制備成固體分散體后，阿司匹林由晶體轉(zhuǎn)變成無定形態(tài)或分子狀態(tài)分散，藥物溶出需要的能量少，這可能是其體外溶出度提高的一個重要原因。

2.5.3 比表面積的測定。將待測樣品于29℃下脫氣30 min，用氮氣吸附法，采用動態(tài)比表面快速測定儀測定并記錄SD1∶6的比表面積。結(jié)果顯示阿司匹林制成固體分散體后，比表面積約為原料藥的4.2倍。根據(jù)Noyes-Whitney方程：dc/dt＝kS（cs－c）（式中dc/dt表示藥物的溶出速率，k表示溶出速率常數(shù)，S表示溶出質(zhì)點暴露于介質(zhì)的表面積，cs為藥物的溶解度），在漏槽條件下，c→0，dc/dt＝kScs，即dc/dt與S呈正比。由結(jié)果可知，阿司匹林制成固體分散體后，比表面積提高了3.2倍，這應(yīng)該是固體分散體中藥物溶出度提高的另一個重要原因。

2.6 阿司匹林固體分散體膠囊的制備

2.6.1 潤滑劑的選擇。取SD1∶6，過18目篩整粒，分別向其中加入1%的滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂作為潤滑劑，混合均勻，按注入法[10]測定并計算休止角（tanθ＝h/r），比較不同潤滑劑的助流作用。結(jié)果以微粉硅膠為潤滑劑所得休止角最小，故確定以微粉硅膠為潤滑劑。再分別向SD1∶6加入0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.8%、1.0%微粉硅膠，以粉末振實密度計輕敲后測定每次輕敲后體積減少度C，代入川北方程：n/C＝n/a+1/ab，計算最終體積減少度a和充填速度常數(shù)b（a越小，振動和壓縮流動越好；b反映粉體的充填特性，b越大，充填速度越大，充填越容易進行）。以a、b為指標(biāo)，確定最佳微粉硅膠的量。結(jié)果以加入0.2%微粉硅膠的SD1∶6的a最?。?.1），b最大（為1.3），2%微粉硅膠為最佳潤滑劑量。

圖3 掃描電鏡圖（×300）A.阿司匹林原料藥；B.PVP K30；C.PM1 ∶1；D.SD1∶1；E.PM1∶5；F.SD1∶5；G.PM1∶10；H.SD1∶10Fig 3Scanning electron microscop（e×300）A.aspirin crude drug；B.PVP K30；C.PM1 ∶1；D.SD1 ∶1；E.PM1 ∶5；F.SD1∶5；G.PM1∶10；H.SD1∶10

2.6.2 膠囊的制備。取SD1∶6，過18目篩，加入0.2%的微粉硅膠，混合均勻，用膠囊板填充膠囊。檢測膠囊裝量差異[9]、溶出度[9]。結(jié)果平均裝量為0.292 g，裝量差異為±1.9%，符合《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)，30 min時阿司匹林累積溶出度達99.8%。

3 討論

本試驗選擇噴霧干燥法制備阿司匹林固體分散體，有其獨特的優(yōu)勢。傳統(tǒng)溶劑法、熔融法、溶劑-熔融法制得的溶液濃縮過程中黏度較高，導(dǎo)致溶劑難以完全揮干、干燥溫度較高、干燥物結(jié)構(gòu)致密、粘壁嚴(yán)重，收率較低。而噴霧干燥法具有：（1）避免高溫操作，保護熱敏性藥物；（2）噴出霧滴瞬間干燥，保證了藥物的高度分散性，增大制劑的比表面積，從而能更大程度地改善其溶出；（3）工藝重現(xiàn)性好，藥物溶出快，分散體粒子無需粉碎即可滿足各類固體制劑的制備要求，產(chǎn)量大，利于工業(yè)化大生產(chǎn)，是一種較理想的固體分散體的制備方法。

體外溶出度測定結(jié)果表明，固體分散體中藥物的溶出度顯著優(yōu)于其物理混合物及原料藥，推斷除了載體對藥物的潤濕和增溶作用外，分散度的增加是主要的促溶機制[10]，為提高其口服生物利用度提供了必要的條件。

X-射線衍射和掃描電鏡的結(jié)果表明，固體分散體中PVP K30與阿司匹林可能由于形成了復(fù)合物或氫鍵等相互作用而抑制藥物晶核形成和結(jié)晶的生長，可使藥物以無定形或分子狀態(tài)存在于固體分散體中，由于無晶格束縛，自由能大，相比穩(wěn)定晶型具有較高的溶解度，從而提高溶出速度。

比表面積測定結(jié)果表明，藥物制成固體分散體后，比表面積增加了3.2倍，從另一方面解釋了藥物溶出增加的原因。

綜上，制備的阿司匹林固體分散體膠囊處方、工藝簡單易行，質(zhì)量達到了設(shè)計要求，有利于提高藥物溶出速度、掩蓋藥物的苦味，利于口服，可為工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。

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