多中心藥物臨床試驗管理信息系統(tǒng)的開發(fā)Δ

范儒澤，陳文戈，林忠曉，陳冠全，王啟章（.廣東工業(yè)大學/廣東省計算機集成制造重點實驗室，廣州50090；2.廣東華南藥物臨床評價中心，廣州 50663）

目前，我國新藥臨床研究主要為多中心合作方式，臨床研究傳統(tǒng)的管理多為各中心采用紙質記錄人工管理的模式，該方式存在項目管理缺乏時效性、數(shù)據(jù)記錄不完整、數(shù)據(jù)傳輸不同步[1]、設計方案隨意修改、數(shù)據(jù)鎖存和盲態(tài)審核不執(zhí)行[2]、統(tǒng)計分析不專業(yè)、試驗藥物管理不規(guī)范[3]等諸多問題，導致申辦方和監(jiān)管部門的項目核查困難、研究者無法進行實時跟蹤項目進程[4]、受試者多次重復參加試驗[5]等現(xiàn)象時有發(fā)生，影響了藥物臨床試驗的研究過程質量和結果的可靠性。為滿足《藥物臨床試驗管理規(guī)范》及提高管理效率的迫切需求，筆者研究了一套基于J2EE跨平臺技術體系的多中心藥物臨床試驗管理信息系統(tǒng)（簡稱GCP系統(tǒng)），以下對其進行詳細介紹。

1 系統(tǒng)需求及流程分析

1.1 多中心藥物臨床試驗信息化管理需求

為滿足多中心藥物臨床試驗協(xié)同管理的需要，應建立包含藥物臨床試驗項目信息管理和數(shù)據(jù)管理功能的多中心GCP系統(tǒng)，其中項目信息管理模塊應包含項目基本信息、藥物臨床試驗過程文檔、關鍵流程定義、關鍵監(jiān)控節(jié)點參數(shù)設置、進度、異常預警、質控、關聯(lián)動態(tài)信息[含受試者、相關處方、試驗藥品、檢化驗信息、嚴重不良反應（Serious adverse events，SAE）等]管理功能。而數(shù)據(jù)管理模塊中則應包括電子病歷報告表（Case report form，CRF）設計功能，并實現(xiàn)電子CRF數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)二次錄入、數(shù)據(jù)一致性檢查、質疑管理、數(shù)據(jù)修改痕跡管理、電子CRF表數(shù)據(jù)導出等功能。可使多個國家藥物臨床試驗機構通過互聯(lián)網(wǎng)應用多中心GCP系統(tǒng)，從而以合作項目為紐帶實現(xiàn)相關數(shù)據(jù)傳輸和信息交互，滿足其日常管理工作的網(wǎng)絡化與信息化。

1.2 多中心協(xié)同藥物臨床試驗項目及數(shù)據(jù)管理流程分析

多中心GCP系統(tǒng)中項目信息管理過程包括藥物臨床試驗從立項準備到項目完成的全過程，一般有：項目準備、藥品試驗批文、制訂試驗方案、成立倫理委員會、批準方案、藥物臨床試驗項目立項、試驗用藥登記、受試者入選登記、診療開處方、發(fā)放試驗藥品、受試者檢驗、完成CRF表、CRF審核、項目質控等。而數(shù)據(jù)管理流程是指在臨床試驗過程中，從數(shù)據(jù)產生前的準備、數(shù)據(jù)記錄、數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)核查、數(shù)據(jù)質控、數(shù)據(jù)監(jiān)督、數(shù)據(jù)保存至數(shù)據(jù)庫鎖定前整個動態(tài)管理的過程。GCP中數(shù)據(jù)管理的主要過程一般包括：CRF表設計（CRF流程設計、自定義CRF表、自動生成錄入界面等）、數(shù)據(jù)錄入（基于WEB跨地域在線錄入、結構化錄入、二次錄入等）、數(shù)據(jù)核查（數(shù)據(jù)質量核查、邏輯核查、時間序列核查、質疑管理、抽樣檢查等）、業(yè)務輔助管理（CRF狀態(tài)跟蹤、數(shù)據(jù)鎖庫、編號管理、實時監(jiān)控事件、工作報表等）、查詢統(tǒng)計（基本查詢、高級查詢、匯總繪圖、高級匯總、數(shù)據(jù)導出）。多中心GCP系統(tǒng)中項目及數(shù)據(jù)管理主要流程如圖1所示。

圖1 多中心GCP系統(tǒng)中項目信息及數(shù)據(jù)管理流程圖Fig 1 Project and data management process flow diagram in multicenter GCPsystem

2 系統(tǒng)功能及技術架構

2.1 系統(tǒng)功能設計及實現(xiàn)方案

多中心GCP系統(tǒng)主要包括項目CRF設計、受試者管理信息、藥品管理、監(jiān)管查詢、綜合查詢、檢查管理、項目信息管理及系統(tǒng)平臺管理等，整體結構見圖2。

圖2 多中心GCP系統(tǒng)功能樹Fig 2 Function tree of multicenter GCPsystem

2.2 技術架構

多中心GCP系統(tǒng)整體架構如圖3所示。

多中心GCP系統(tǒng)可分為兩大體系、五層結構，兩大體系是指標準規(guī)范體系和信息安全體系，五層結構是由指基礎層、數(shù)據(jù)層、支撐層、應用層和表現(xiàn)層。

其中，兩大體系中標準規(guī)范體系是平臺實現(xiàn)互聯(lián)互通、信息共享、業(yè)務協(xié)同的基礎；信息安全體系建設則是在適當?shù)男畔踩w系和框架指導下進行的一項系統(tǒng)工程，包括：安全管理體系、安全防護體系、響應恢復體系等。

圖3 多中心GCP系統(tǒng)整體結構圖Fig 3 Overall structure diagram of multicenter GCPsystem

五層結構中基礎層由網(wǎng)絡體系、硬件設備和系統(tǒng)軟件組成；數(shù)據(jù)層負責數(shù)據(jù)信息的存儲、維護和優(yōu)化；支撐層為實現(xiàn)應用層與數(shù)據(jù)層之間的溝通以及其他業(yè)務系統(tǒng)間進行數(shù)據(jù)交換提供公共的服務，包括：工作流服務、流程定義服務、報表定義服務、信息發(fā)布服務、綜合查詢服務、統(tǒng)計分析服務、安全備份服務、工作日志服務、手機短信服務、電子郵件服務、預警分析服務和其他組件服務；應用層由各主要功能模塊組成，包括：平臺系統(tǒng)管理、機構基本信息、項目信息管理、受試者信息管理、藥品信息管理、CRF設計制作、質量控制管理、綜合統(tǒng)計分析、SAE信息管理、檢驗信息管理及數(shù)據(jù)采集接口等功能子系統(tǒng)組成；表現(xiàn)層分為外網(wǎng)門戶和內網(wǎng)門戶，通過統(tǒng)一的門戶網(wǎng)站訪問，系統(tǒng)可為機構辦、研究者、申辦者、合同研究組織（Contract research organization，CRO，新藥研發(fā)合同外包服務機構）、統(tǒng)計專家及藥監(jiān)部門等用戶提供經授權后的安全訪問服務，統(tǒng)一登陸門戶網(wǎng)站具有用戶管理、單點登陸、個性化服務和信息發(fā)布等功能。

2.3 數(shù)據(jù)庫設計

數(shù)據(jù)庫設計是整個設計的基礎，也是支持系統(tǒng)功能的核心，其包括詳細的數(shù)據(jù)分析、設計參數(shù)的制訂、數(shù)據(jù)庫編程、數(shù)據(jù)庫測試以及確認等。本文采用Power Designer數(shù)據(jù)庫設計工具完成系統(tǒng)主要數(shù)據(jù)庫的設計建模。主要數(shù)據(jù)庫結構設計實體-聯(lián)系（E-R）模型圖見圖4，數(shù)據(jù)庫運行環(huán)境見表1。

圖4 系統(tǒng)主要功能E-R模型圖Fig 4 E-R model figure of main system function

表1 數(shù)據(jù)庫運行環(huán)境Tab 1 The database operating environment

3 系統(tǒng)實現(xiàn)示例

用戶接口及界面設計將充分考慮人體結構特征及視覺特征進行優(yōu)化，使界面友好、美觀，操作符合日常工作流程需要，且易學習、易操作，系統(tǒng)提示和幫助信息準確、及時。

3.1 項目信息管理

項目信息管理：包含了項目基本信息、項目參與機構、機構研究人員、試驗藥物信息、人員變更備案、項目觀察病種、項目參與用戶等詳細信息，見圖5。

圖5 項目信息管理界面Fig 5 Interface of project information management

項目信息流程定義：包含了上述項目信息管理等詳細內容，若要詳細了解某項目的流程定義，則選中該條記錄，點擊“項目信息流程定義”右鍵，見圖6。

圖6 項目信息流程定義界面Fig 6 Interface of project information process definition

3.2 電子CRF表的設計、雙份錄入原型界面

可以設計與紙質CRF相同的電子CRF，能設置相應變量的屬性，如變量的范圍、編碼、邏輯關系和跳轉設定；同時CRF的設計可以保證從CRF自動產生臨床數(shù)據(jù)庫，并保證計算機上的電子數(shù)據(jù)符合臨床試驗中保存和保留記錄的適用管理要求，與文字記錄同樣可信。操作界面由“表單控件箱”“表單預設值”“表單字段列表”“子表單列表”“操作窗口”等部分組成。本系統(tǒng)可以直接將Word文檔的表單直接復制粘貼在“操作窗口”，方便快捷。字段賦值包括3個步驟：表單控件箱中的控件選擇、表單預設值、表單字段列表的數(shù)據(jù)捆綁。項目表單賦值主界面見圖7。

圖7 項目表單賦值主界面Fig 7 Main interface of project assignment form

多中心GCP系統(tǒng)有方便友好的數(shù)據(jù)錄入界面，對不符合格式的錄入給予及時驗證和提醒，以提高數(shù)據(jù)錄入速度，減少數(shù)據(jù)錄入差錯；系統(tǒng)能保證兩次數(shù)據(jù)錄入的獨立性，能夠識別不同的錄入人員，確保由不同的人進行二次錄入，詳見圖8。

圖8 電子CRF雙份錄入界面Fig 8 Interface of electronic CRF double input

4 結語

本文報道的多中心GCP系統(tǒng)適用于廣域網(wǎng)絡環(huán)境下多中心的藥物臨床試驗信息化管理，可滿足制藥企業(yè)或其新藥研發(fā)機構、CRO、醫(yī)院內國家藥物臨床試驗研究機構相關藥物臨床試驗項目及數(shù)據(jù)的信息管理需求，有助于提高管理效率和規(guī)范性，從而滿足國家《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》的要求，同時，也可為政府藥監(jiān)系統(tǒng)中藥物臨床試驗監(jiān)管部門對藥物臨床試驗過程關鍵信息的非現(xiàn)場監(jiān)管提供支持。

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