花色苷在體內(nèi)的藥理活性及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

鄭 韻，董 全，2，*

（1.西南大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院，重慶400715；2.西南大學(xué)國(guó)家食品科學(xué)與工程實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心，重慶400715）

花色苷是一類屬于天然植物次級(jí)代謝產(chǎn)物的酚類化合物，它賦予果蔬誘人的色彩。縱觀各方面的研究報(bào)道，花色苷具有抗氧化、防治癌癥、保護(hù)心血管、降血糖、降血脂、保護(hù)大腦和神經(jīng)、抗衰老等多種生物活性[1]。在人體內(nèi)，花色苷通過(guò)腸粘膜吸收進(jìn)入血液，再經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)身體各個(gè)部位作用于不同的靶器官，同時(shí)花色苷也能作為一種外用制劑保護(hù)身體免受損傷[2]。高度的安全性和多樣的生物活性使其在天然色素研究領(lǐng)域成為炙手可熱的一員，也因此有可能成為天然藥物的直接來(lái)源。但口服花色苷的生理活性一直備受質(zhì)疑[3]，故本文在近幾年研究成果的基礎(chǔ)上，針對(duì)花色苷在體內(nèi)的藥理作用，對(duì)其作用機(jī)理進(jìn)行綜述，并提出其在未來(lái)研究中的發(fā)展方向。

1 保護(hù)心血管

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）[4]是心臟和血管病變引起的一類循環(huán)系統(tǒng)疾病。相關(guān)的體內(nèi)研究報(bào)告顯示，花色苷具有降血脂、抗高血壓、降低膽固醇、抗炎、抗血小板聚集、抑制低密度脂蛋白（LDL）氧化、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)信號(hào)通路等[5-7]多種與CVD相關(guān)的藥理活性。

在多項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，花色苷能夠明顯提高高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）含量[8]，同時(shí)抑制甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的升高[9]。Yang等[5]認(rèn)為，花色苷可能是在抗氧化活性基礎(chǔ)上抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物的形成，并且通過(guò)抑制高血脂癥[10]減緩動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）進(jìn)程進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)心血管的作用?；ㄉ疹惢衔锿ㄟ^(guò)清除自由基和抗氧化作用，能對(duì)自由基誘發(fā)的生物大分子損傷起到保護(hù)作用，維持細(xì)胞膜的流動(dòng)性和蛋白質(zhì)的構(gòu)型構(gòu)象，具有明顯抑制高血脂等CVD的功效[9]。其分子機(jī)理在于它抑制了體內(nèi)自由基產(chǎn)生的3個(gè)途徑：其一，與O2-·反應(yīng)阻止自由基的引發(fā)；第二，與金屬離子鰲合阻止·OH生成；第三，與過(guò)氧游離基（ROO·）反應(yīng)削弱脂質(zhì)過(guò)氧化進(jìn)程[11-12]。有研究者[13]對(duì)此表達(dá)了不同的觀點(diǎn)，從另一角度闡述了不同的作用機(jī)理，提出花色苷能夠改善脂質(zhì)和糖類代謝異常似乎與酚類物質(zhì)的代謝產(chǎn)物能夠刺激腸道內(nèi)酶活性有關(guān)。而在一些人體臨床實(shí)驗(yàn)中[14-15]，攝入花色苷后HDL-C升高同時(shí)LDL-C降低，可能是由于花色苷抑制了膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）活性。而CETP在最近的研究中被認(rèn)為是治療AS等CVD的新方向[16]，由此推測(cè)這可能是花色苷對(duì)抗CVD的又一有效機(jī)制。

花色苷能夠減少體內(nèi)與炎癥相關(guān)的標(biāo)記物質(zhì)，如C-反應(yīng)蛋白（CRP）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等[17]，這就表明它可以減少CVD相關(guān)炎癥的發(fā)生?；ㄉ毡徽J(rèn)為能夠產(chǎn)生有效的心血管保護(hù)效應(yīng)，一部分原因就來(lái)自于它的抗炎活性，這是目前較為明確的一種作用機(jī)制，但大部分相關(guān)內(nèi)容建立在體外實(shí)驗(yàn)[18-19]基礎(chǔ)上，所以花色苷基于抗炎作用對(duì)CVD起到保護(hù)功效的作用機(jī)制還需進(jìn)行大量的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究。

最近有研究顯示單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的激活對(duì)心血管疾病產(chǎn)生積極的調(diào)節(jié)作用[20]，一些新型藥物即是通過(guò)激活A(yù)MPK發(fā)揮治療CVD的作用[21]?；ㄉ沼锌赡軕{借激活A(yù)MPK的機(jī)制[22]成為治療CVD的天然藥物來(lái)源。

2 抗糖尿病及其并發(fā)癥

糖尿病（diabetes mellitus）的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，同時(shí)伴隨著一系列高風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥。近年來(lái)的研究已經(jīng)證明花色苷具有多種抗糖尿病活性，其中主要包括降低血糖、糖尿和糖基化血紅蛋白值（glycated hemoglobin，HbA1c），防止自由基產(chǎn)生，增加胰島素分泌，改善胰島素抵抗等[23-24]。

控制血糖是目前治療糖尿病的最常見(jiàn)手段，藥物治療的作用方式主要是降低血糖或抑制糖吸收。Rojo等[25]研究馬奇果（Aristotelia chilensis）花色苷防治糖尿病時(shí)提出，攝入花色苷后胰島素的分泌增加，使骨骼肌和肝臟中胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝得以改善，這與某些口服降糖藥通過(guò)刺激胰腺β細(xì)胞釋放胰島素進(jìn)而發(fā)揮療效相類似[26-27]，但也不能排除存在其他的作用方式。另?yè)?jù)報(bào)道[21-22]，花色苷能激活A(yù)MPK進(jìn)而調(diào)整白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和骨骼肌中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（Glut4）含量[28]、干預(yù)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和脂類代謝[29]，顯著抑制肝糖原異生和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，可改善高血糖癥狀和胰島素的敏感性，而一些治療Ⅱ型糖尿病的藥物正是通過(guò)激活A(yù)MPK發(fā)揮藥效的[30]。

并發(fā)癥是糖尿病致死的重要因素[31]，高血糖介導(dǎo)的氧化應(yīng)激在糖尿病并發(fā)癥中起著至關(guān)重要的作用[32]，因此改善氧化應(yīng)激狀態(tài)是預(yù)防糖尿病相關(guān)病變的重要手段。相關(guān)研究表明[33]，花色苷（cyanidin-3-O-β-glucoside）通過(guò)干預(yù)依賴PKA-CREB信號(hào)通路誘導(dǎo)下的谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞基（glutamatecysteine ligase catalyticsubunit，GCLC）基因的表達(dá)，使糖尿病瘦素受體缺陷型（db/db）小鼠肝臟內(nèi)的谷胱甘肽（GSH）[34]合成增加，同時(shí)由脂質(zhì)過(guò)氧化、中性脂肪粒浸潤(rùn)和肝脂肪變性引起的氧化應(yīng)激均有所緩解，說(shuō)明花色苷通過(guò)一種新的抗氧化防御機(jī)制抑制過(guò)剩的ROS生成，同時(shí)具有激活GSH合成的效果，因此有助于預(yù)防高血糖引起的肝氧化損壞。雖然胰島素是控制血糖最有效的藥物，但目前有大量的研究發(fā)現(xiàn)，它或許是糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retionopathy，DR）的高危險(xiǎn)因素[35]，因此迫切需要開(kāi)發(fā)胰島素替代藥物或相關(guān)的輔助治療藥物，所以無(wú)毒副作用的花色苷在此領(lǐng)域的應(yīng)用值得深入探討。

3 抗癌活性

癌癥已成為威脅人類健康最可怕的殺手[36]?；ㄉ兆鳛橐环N天然活性物質(zhì)，無(wú)疑成為天然抗癌活性物質(zhì)的開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)。它的抗癌活性也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證[37-38]，只是在人體內(nèi)的具體作用機(jī)制尚不十分明確。

一些流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了花色苷對(duì)人類胃腸道癌癥風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)防作用。向氧化偶氮甲烷（AOM）誘導(dǎo)的結(jié)腸癌模型大鼠的膳食中添加花色苷后，DNA損傷減少[43]，AOM誘導(dǎo)的畸變隱窩灶有所緩解[39]，可能與抑制細(xì)胞增殖和COX-2基因的表達(dá)有關(guān)。在腸道癌Apcmin模型小鼠的研究中，花色苷提取物能顯著減少腸道癌腫瘤數(shù)量[40]，并發(fā)現(xiàn)花色苷調(diào)節(jié)PI3和MAP激酶信號(hào)通路，從而影響Akt和ERK蛋白質(zhì)的表達(dá)[41]。黑加侖皮（Ribes nigrum L.）中的花色苷[41]對(duì)二乙基亞硝胺（DENA）和苯巴比妥（PB）誘導(dǎo)的肝癌大鼠具有明顯的化學(xué)預(yù)防作用，Bishayee等在研究中發(fā)現(xiàn)，向?qū)嶒?yàn)大鼠膳食中添加花色苷后肝癌大鼠的細(xì)胞調(diào)亡加速，檢測(cè)到在翻譯水平上Bax的表達(dá)上調(diào)同時(shí)下調(diào)了Bcl-2的表達(dá)。綜合來(lái)看，花色苷主要是通過(guò)抑制酶活力、調(diào)節(jié)信號(hào)途徑等方式，阻斷致癌作用的啟動(dòng)、抑制腫瘤細(xì)胞分化和增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、減少DNA損傷、抑制DNA加合物形成、抗血管生成等[42-45]對(duì)癌癥起到化學(xué)預(yù)防的作用。但這些理論多是在體外細(xì)胞水平的基礎(chǔ)上提出的[46-47]，它們?cè)隗w內(nèi)的有效性還需通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)，與動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)不同，人體流行病學(xué)研究未充分顯示出花色苷的抗癌活性[48-49]，由此看來(lái)花色苷對(duì)人類癌癥是否具有治療效果還有待進(jìn)一步研究。

4 神經(jīng)退行疾病

神經(jīng)退行性疾病（Neurodegenerative diseases， ND）是一類急性或慢性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。近年來(lái)，花色苷類成分作為天然草本植物的藥物來(lái)源，對(duì)其表現(xiàn)出廣泛的藥效范圍[50-51]。

神經(jīng)炎癥是ND重要的病理特征之一[52]，花色苷具有抑制ND中過(guò)度的炎癥反應(yīng)以及前炎癥因子的過(guò)度表達(dá)的作用。早有研究[53]顯示花色苷通過(guò)阻斷c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p53信號(hào)途徑減少大鼠腦缺血損傷和與年齡相關(guān)的神經(jīng)功能缺損。Jeong等[54]從黑大豆種皮中分離出的花色苷能夠顯著抑制炎性介質(zhì)如NO和PGE2，以及促炎細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素1β（IL-1β）。這些發(fā)現(xiàn)均說(shuō)明，花色苷在治療伴隨有小膠質(zhì)細(xì)胞活化的炎癥和神經(jīng)退化癥具有很大的潛力。

氧化應(yīng)激導(dǎo)致ROS和自由基水平過(guò)高，也是引起ND的重要因素。最近的研究[55-56]顯示花色苷幫助清除大腦內(nèi)過(guò)剩的自由基，通過(guò)抗氧化作用有效改善氧化應(yīng)激狀態(tài)下實(shí)驗(yàn)對(duì)象的認(rèn)知功能。Sasaki等[57]研究發(fā)現(xiàn)，紫甘薯花色苷通過(guò)調(diào)節(jié)與神經(jīng)可塑性相關(guān)和與能量代謝相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達(dá)，增強(qiáng)了保護(hù)神經(jīng)的抗氧化效力，最終發(fā)揮改善SAMP8小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的作用，并且這個(gè)結(jié)論在另一項(xiàng)抑制回避實(shí)驗(yàn)[58]中得到了驗(yàn)證。

此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（Endoplasmic reticulum，ER）引起的ND是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)內(nèi)容[59]?；ㄉ站哂写萍に鼗钚裕赏ㄟ^(guò)加強(qiáng)雌激素受體α（estrogen receptorα，ERα）介導(dǎo)的線粒體生物合成信號(hào)，抑制小鼠海馬體內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路，削弱軟骨藻酸引起的認(rèn)知缺陷[60]。花色苷在此領(lǐng)域的研究鮮見(jiàn)報(bào)道，具有很大的發(fā)揮空間。

5 結(jié)論

花色苷類化合物不僅是優(yōu)質(zhì)的天然色素物質(zhì)，其廣泛的藥理活性也備受關(guān)注。近年來(lái)，隨著人們對(duì)食品安全性和保健性的重視，花色苷對(duì)人體的健康益處不斷被挖掘出來(lái)，在防治多種疾病方面呈現(xiàn)出活躍的生物活性。與藥物治療不同，花色苷使疾病的生理指標(biāo)維持在應(yīng)有的正常水平上，而不只是針對(duì)單獨(dú)的生理指標(biāo)使其無(wú)限制的降低，這種優(yōu)勢(shì)使花色苷的藥理作用比化學(xué)藥物治療更具意義。盡管如此，花色苷類物質(zhì)在人體內(nèi)的吸收代謝與生物活性的綜合研究還很欠缺，并且花色苷類化合物種類繁多，其結(jié)構(gòu)和生物活性也存在差異，因此應(yīng)用于臨床治療仍為時(shí)尚早。人體是一個(gè)復(fù)雜的生化反應(yīng)器，綜合考量花色苷進(jìn)入人體后的復(fù)雜變化以及各個(gè)環(huán)節(jié)的聯(lián)系，對(duì)花色苷的藥理活性是具有實(shí)際指導(dǎo)意義的。因此，結(jié)合不同來(lái)源、不同結(jié)構(gòu)的花色苷類物質(zhì)，針對(duì)其在人體內(nèi)的代謝、吸收和有效成分作為整體進(jìn)行研究，將成為此領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。

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