腹腔植入緩釋氟尿嘧啶預(yù)防胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床研究

羅志光，柯傳烽，余樹青，余 鋒，張富民，何雪玲，黃炯強(qiáng)，雷 建 (.廣東省連平縣人民醫(yī)院，廣東 連平 5700;.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 500)

世界范圍內(nèi)胃癌在常見惡性腫瘤中排名第三位［1］;2010年，美國胃癌新發(fā)病例估計超過21000例，死亡約10570例［2］;在日本，胃癌是男性最常見的腫瘤;超過70%的新發(fā)病例和死亡病例發(fā)生在發(fā)展中國家［3］。2010年衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒顯示，2005年，胃癌死亡率占我國惡性腫瘤死亡率的第三位;我國胃癌男女人口調(diào)整死亡率分別是歐美發(fā)達(dá)國家的4.2～7.9倍和3.8～8倍，并且有明顯的城鄉(xiāng)差異性，農(nóng)村是城市的1.6倍［4］。由于沒有有效的篩查機(jī)制，90%胃癌患者就診時已是進(jìn)展期胃癌，總體療效較差，胃癌防治工作任重道遠(yuǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取我院2011年12月～2013年9月收治的進(jìn)展期胃癌患者80例臨床資料進(jìn)行觀察和分析，年齡43～78歲，平均(53.9±4.2)歲。組織病理學(xué)分型:乳頭狀腺癌25例，管狀腺癌15例，黏膜腺癌10例，黏液細(xì)胞癌10例，低分化腺癌5例，未分化癌5例，腺鱗癌3例，鱗癌4例和類癌3例。80例進(jìn)展期胃癌患者根據(jù)是否植入緩釋氟尿嘧啶隨機(jī)分為觀察組40例和對照組40例。

1.2 方法:①治療組:在標(biāo)準(zhǔn)D2胃癌根治性切除術(shù)中，在吻合口重建完畢，沖洗腹腔盆腔、吸盡腹腔液體后。根據(jù)原發(fā)病灶的部位，將總量為800 mg的植入用緩釋氟尿嘧啶植入病灶切除區(qū)域及腹腔動脈、腸系膜上動脈等血管旁，每一植藥點(diǎn)劑量不超過150 mg，各點(diǎn)間距＞2 cm。②對照組:在標(biāo)準(zhǔn)D2胃癌根治性切除術(shù)中，在吻合口重建完畢沖洗腹腔盆腔、吸盡腹腔液體后，用5-FU 500 mg/m2+生理鹽水500 ml沖洗腹腔與盆腔并保留。③隨訪:每3個月一次血清學(xué)標(biāo)志物檢查(CEA、CA199);每6個月一次胃鏡鏡檢查，了解吻合口有無復(fù)發(fā)，必要時活檢;每6個月一次影像學(xué)檢查CT，了解肝臟、腹盆腔有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶，如CEA升高而CT陰性者查PET-CT。

1.3 觀察指標(biāo):①觀察兩組胃癌患者血小板、白細(xì)胞、血肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶情況;②觀察兩組胃癌患者惡心嘔吐、切口感染、腹腔積液情況;③觀察兩組胃癌患者局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及生存率情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析:通過統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 15.0建立數(shù)據(jù)庫，通過t檢驗和χ2檢驗分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組胃癌患者紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶情況比較:見表1。

表1 兩組胃癌患者紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶情況比較(±s)

表1 兩組胃癌患者紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶情況比較(±s)

組別 例數(shù) PLT(×109)WBC(×109)Cr(μmol/L)ALT(U/L)對照組40 27.5±2.6 8.1±1.5 23.8±10.1 39.6±3.3觀察組 40 27.9±2.5 8.3±1.6 25.0±11.0 40.8±3.6 t值 0.61 0.50 0.44 1.35 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 兩組胃癌患者惡心嘔吐、切口感染、腹腔積液情況:見表2。

表2 兩組胃癌患者惡心嘔吐、切口感染、腹腔積液情況［例(%)］

2.3 兩組胃癌患者局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及2年生存率情況:見表3。

表3 兩組胃癌患者局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及2年生存率情況［例(%)］

3 討論

迄今，胃癌的主要的治療手段仍為手術(shù)切除，但術(shù)后5年生存率僅為20% ～50%［5］。造成胃癌患者的主要死亡原因是腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，資料顯示胃癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為30%～50%，肝轉(zhuǎn)移率為 5% ～20%［6］，腹膜轉(zhuǎn)移率為 40% ～50%［7］。所以，如何減少胃癌手術(shù)后的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移主要包括局部直接浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臟器轉(zhuǎn)移和腹腔種植轉(zhuǎn)移，主要涉及“種子-土壤”學(xué)說［8］和Sugarbaker等提出的“細(xì)胞誘陷假說”［9］。術(shù)中殘留的陽性淋巴結(jié)、微小病灶或脫落的癌細(xì)胞是腫瘤復(fù)發(fā)的“種子”，而手術(shù)創(chuàng)面是土壤，在纖維蛋白保護(hù)，炎性細(xì)胞、生長因子等作用及術(shù)后機(jī)體腫瘤負(fù)荷減輕、機(jī)體免疫的下降等使癌細(xì)胞迅速增殖。在原發(fā)腫瘤病灶切除后的24 h內(nèi)，殘留的細(xì)胞可發(fā)生動力學(xué)改變，呈加速增殖的狀態(tài)［10-11］。術(shù)后原發(fā)腫瘤血管抑制因子的消失，導(dǎo)致殘留微小病灶快速增殖［12］。原發(fā)病灶切除后7 d內(nèi)，隱匿殘留癌細(xì)胞對腹腔內(nèi)化療最敏感，是化療的最佳時機(jī)［13］。理論上講，由于腫瘤本身的生物學(xué)特性，無論外科手術(shù)如何規(guī)范，也無法達(dá)到腫瘤的無殘存，胃癌的腹腔化療就是針對腹腔殘存的腫瘤細(xì)胞或者微轉(zhuǎn)移灶實施的一種化療方法。

研究證明［14］，腹腔化療和靜脈化療相比局部化療的優(yōu)勢主要有:①藥物效能濃度時間曲線下的面積(AUC)明顯高于靜脈給藥。②門靜脈和肝臟內(nèi)恒定持久的高濃度抗癌藥物可以有效防止胃腸道癌細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移并對已有的微小癌灶產(chǎn)生殺傷作用。③大容積的腹腔化療可使藥液分布到腹腔各個部位，使其與游離的癌細(xì)胞充分接觸。④減輕抗癌藥物對全身的不良反應(yīng)。⑤大大提高了機(jī)體對抗癌藥物的耐受性。⑥化療藥物同時殺滅腹腔內(nèi)炎性細(xì)胞和血小板，減少生長因子的釋放，阻斷其對腫瘤細(xì)胞增殖作用。⑦腹腔化療對機(jī)體的免疫功能影響較小。術(shù)中持續(xù)溫?zé)岣骨粌?nèi)灌注化療被認(rèn)為是預(yù)防胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的有效措施［15］。Brigand等［16］認(rèn)為，溫?zé)峄熍c手術(shù)結(jié)合能有效改善胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。

常規(guī)的胃癌術(shù)后腹腔化療以溫?zé)峁嘧⒒熥畛Ｓ?，通常使用化療藥物水溶劑進(jìn)行。但由于化療藥物水溶劑的作用時間短，大多需連續(xù)多次給藥，對于預(yù)防使用時顯得極不方便?？鼓[瘤緩釋植入劑解決了這一難題。5-FU是胃癌輔助化療的有效的核心化療藥，而且腹腔化療是目前較常使用的胃癌綜合治療的輔助方案，近年來我國自主研制的植入用緩釋氟尿嘧啶(商品名:中人氟安)獲得廣泛重視［17-22］;其優(yōu)點(diǎn)在于:①釋藥期長，為240 h，作用持久;②經(jīng)靶位植入后，局部組織濃度高，藥物濃度對作用時間之積分AUC是外周血的數(shù)十到近千倍，故可大大提高療效，減輕全身不良反應(yīng);③一次性完成植入，操作簡單，患者易于接受;④組織內(nèi)擴(kuò)散能力強(qiáng)，擴(kuò)散半徑達(dá)3～6 cm，提高了藥物的接觸面積;⑤腹腔相關(guān)并發(fā)癥少，安全性好。為胃癌的治療提供了一個新的研究方向。

本研究通過比較一種腹腔植入緩釋氟尿嘧啶聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后輔助化療方案，在預(yù)防進(jìn)展期胃癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面，與接受術(shù)中氟尿嘧啶注射劑腹腔化療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后輔助化療的患者，具有降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率和延長無瘤生存時間的優(yōu)勢，同時局部較高的藥物濃度不依賴血循環(huán)，無需全身藥物再分配，由組織液中穿過局部毛細(xì)血管壁進(jìn)入血液的藥物很少。已進(jìn)行的臨床試驗未觀察到與使用該藥物明顯相關(guān)的不良反應(yīng)和不良反應(yīng)，而且不干擾患者術(shù)后全身輔助治療的正常進(jìn)行，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

［1］ Kamangar F，Dores GM，Anderson WF.Patterns of cancer incidence，mortality，and prevalence across five continents:defining to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world［J］.J Clin Oncol，2006，24(14):2137.

［2］ Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010［J］.CA Cancer J Clin，2010，60(5):277.

［3］ Ahmedin Jemal，F(xiàn)reddie Bray，Melissa MCenter，et al.Global Cancer Statisics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61(2):134.

［4］ 孫秀娣，牧 人，周有尚，等.中國胃癌死亡率20年變化情況分析及其發(fā)展趨勢預(yù)測［J］.中華腫瘤雜志，2002，24:101.

［5］ Ajani JA.Evolving chemotherapy for advanced gastric cancer［J］.Oncologist，2005，10(Suppl 3):49.

［6］ 何建苗.胃癌手術(shù)后局部灌注化療預(yù)防局部復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移的臨床研究［J］.中國普通外科雜志，2005，14(3):165.

［7］ 吳 濤.胃癌腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)測和治療進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊，2005，32(1):61.

［8］ Paget S.The distribution of secondary growths in cancer of the breast.1889［J］.Cancer Metastasis Rev，1989，8(2):98.

［9］ Sugarbaker PH，Cunliffe WJ，Belliveau J，et al.Rationale for integrating early postoperative intraperitoneal chemotherapy into the surgical treatment of gastrointestinal cancer［J］.Semin Oncol，1989，16(4 Suppl 6):83.

［10］ Bernard Fisher.Influence of the interval between Primary Tumor Removal and Chemotherapy on Kinetics and Growth of Metastasis［J］.Cancer Research，1983，43(4):1488.

［11］ 范應(yīng)方.結(jié)直腸癌浸潤和轉(zhuǎn)移分子機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中國腫瘤生物治療雜志，2001，8(3)236.

［12］ Li TS，Kaneda Y，Ueda K，et al.The influence of tumor resection on angiostatin levels and tumor growth:an experimental study in tumor-bearing mice［J］.Eur J Cancer，2001，37(17):2283.

［13］ Sethna KS，Sugarbaker PH.New prospects for the control of peritoneal surface dissemination of gastric cancer using perioperative intraperitoneal chemotherapy［J］.Cancer Therapy 2004，2(A):79.

［14］ 郝希山，王殿昌.腹部腫瘤學(xué)［M］.北京:人們衛(wèi)生出版社，2003:94-96.

［15］ 陳志新，張 波.胃癌綜合治療現(xiàn)狀及展望［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2008，15(1):71.

［16］ Brigand C，Arvieux C，Gilly FN，et al.Treatment of peritoneal carcinomatosis in gastric cancer［J］.Dig Dis，2004，22(4):366.

［17］ 任統(tǒng)偉，王潤蓮，張 敏，等.植入用緩釋氟尿嘧啶治療胃腸道腫瘤安全性研究［J］.腫瘤學(xué)雜志，2007，13(4):309.

［18］ 朱雯怡，范躍祖，閻 波，等.結(jié)腸旁植入氟尿嘧啶緩釋劑化療的藥代動力學(xué)實驗研究［J］.中國腫瘤，2007，16(1):63.

［19］ 劉華頂，王世亮，武四化，等.術(shù)中植入緩釋氟尿嘧啶治療大腸癌臨床研究［J］.腹部外科，2005，18(3):175.

［20］ 儲成頂，成 微，王世亮，等.緩釋植入劑局部給藥治療系統(tǒng)的藥動學(xué)模型［J］.中國新藥雜志，2004，7:613.

［21］ 萬圣云，劉 弋，張俊舜.緩釋劑對直腸癌區(qū)域性化療局部藥物濃度的影響［J］.安徽醫(yī)藥，2003，7(4):250.

［22］ 仇愛峰，施育華.進(jìn)展期胃癌術(shù)中區(qū)域性植入氟尿嘧啶緩釋劑預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的臨床研究［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2012，33(31):6778.