空腹血糖受損并糖耐量受損患者血管內(nèi)皮功能及代謝功能觀察

呂以培，黃文萍，車紅英，張素華，黃中瑩，陳建西，楊丕堅，李舒敏，盧偉波，黃 虹

(欽州市第二人民醫(yī)院，廣西欽州535000)

空腹血糖受損并糖耐量受損(IFG+IGT，空腹血糖在6.1～＜7.0 mmol/L和糖耐量試驗2 h血糖在7.8～＜11.0 mmol/L)是糖尿病的前期階段，是正常葡萄糖穩(wěn)態(tài)和糖尿病高血糖的中間代謝狀態(tài)，目前被認(rèn)為是糖尿病及心血管病變的危險因素［1］。與單純IFG或單純IGT比較，二者并存時更加危險。目前有研究［2］報道，IFG+IGT者以大血管內(nèi)皮功能受損多見，但是否有微血管內(nèi)皮功能改變或者兩者兼有相關(guān)報道較少。2008年1月～2012年3月，我們觀察了72例IFG+IGT患者血管內(nèi)皮功能及代謝功能情況?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 IFG+IGT(E組)患者72例，男31例、女41例，年齡34～59歲。根據(jù)2005年國際糖尿病聯(lián)盟肥胖標(biāo)準(zhǔn)(男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm)分為非肥胖組(E1)與肥胖組(E2)，其中E1組30 例，男14例、女16 例，年齡(50.15 ±5.21)歲，平均動脈壓(MAP)為(99.91 ±8.94)mmHg;E2 組42例，男17例、女 25例，年齡(51.61±7.25)歲，MAP 為(103.87 ±19.86)mmHg。糖耐量正常者(N組)142例，男66例、女76例，年齡22～60歲。非肥胖組(N1)75例，男35例、女40例，年齡(46.49±7.34)歲，MAP 為(90.09 ± 10.54)mmHg;肥胖組(N2)67例，男 31例、女 36例，年齡(46.25±10.03)歲，MAP 為(98.28 ±12.22)mmHg。排除腦卒中、冠心病、血液系統(tǒng)疾病、肝病或肝功能異常、周圍血管疾病、全身或尿路感染、血尿、其他原因引起的腎病與腎炎及腎功能不全、充血性心衰、發(fā)熱、妊娠、吸煙者，近2周不用調(diào)脂藥、胰島素增敏劑、內(nèi)皮保護(hù)劑與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，排除繼發(fā)性肥胖。受試者均在受試前說明目的、過程、不良反應(yīng)等，實(shí)驗前3 d進(jìn)食碳水化合物每天不少于200 g，保證空腹時間10 h以上。

1.2 方法

1.2.1 血糖的檢測 所有受試者做口服葡萄糖耐量試驗(75 g葡萄糖)，采用全自動生化分析儀檢測0 min［空腹血糖(FPG)］及10、20、30、60、120 min 血糖。

1.2.2 血脂、游離脂肪酸(FFA)、脂聯(lián)素(APN)檢測 空腹采血，采用全自動生化分析儀檢測血脂，即總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)，比色法(英國 RANDOX laboratories Ltd.試劑)檢測 FFA，酶聯(lián)免疫法(上海圓創(chuàng)生物科技有限公司試劑盒)檢測APN。

1.2.3 胰島功能的檢測 做胰島素釋放試驗，用RIA法(用天津協(xié)和醫(yī)藥科技有限公司試劑盒)檢測空腹胰島素(FINS)及10、20、30、60、120 min 免疫活性胰島素，計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR)和β細(xì)胞功能指數(shù)(Homa-β)，并取自然對數(shù)。Homa-IR=FINS × FPG/22.5，Homa-β =FINS × 20/(FPG-3.5)，胰島素敏感指數(shù)(ISI)=1/(FINS×FPG)。用梯形面積公式計算OGTT葡萄糖曲線下面積(gluAUC)、胰島素曲線下面積(INSAUC)以及胰島素分泌早期相(0～30 min)曲線下面積(INSAUCone)與第二相(30～120 min)胰島素曲線下面積(INSAUCtwo)，計算早期胰島素分泌指標(biāo)，即糖負(fù)荷后10 min、20 min和30 min胰島素凈增值與血糖凈增值的比值 (ΔI10 min/ΔG10 min、Δ120 min/ΔG20 min和 ΔI30 min/ΔG30 min)。

1.2.4 血管內(nèi)皮功能的檢測 RIA法(北京科美生物技術(shù)有限公司試劑盒)檢測血清內(nèi)皮素(SET)，免疫比濁法(用北京利德曼生化股份有限公司試劑盒)檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP);同時留取晨尿，采用未抽提直接法(北京科美生物技術(shù)有限公司試劑盒)測定尿內(nèi)皮素(UET)，散射比濁法(西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司試劑盒)檢測微量白蛋白(MUA)。葡萄糖耐量試驗的第2天用彩超測定肱動脈休息時內(nèi)徑(Db)、加壓時內(nèi)徑(Dh)及服用硝酸甘油后的內(nèi)徑(Dn)。計算內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(EDD)指標(biāo)(ΔD%)、內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能(EID)指標(biāo)(ΔD1%)。ΔD%=(Dh-Db)/Db×100%，ΔD1%=(Dn-Db)/Db×100%。

1.2.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，組內(nèi)均數(shù)比較采用配對t檢驗，組間均數(shù)比較采用方差分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血脂、APN、FFA比較 校正年齡和性別后，各組血脂、APN、FFA比較見表1。

2.2 各組血糖、胰島素水平、胰島素分泌快速相指標(biāo)、Homa-IR和ISI比較 結(jié)果見表2、3。

表1 各組血脂、APN、FFA水平比較(±s)

注:與 N組比較，*P ＜0.01;與 N1組比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01;與 N2組比較，▼ P ＜0.05，ΔP ＜0.01

組別 Tch(mmol/L) TG(mmol/L) LDL(mmol/L) HDL(mmol/L) FFA(mmol/L) APN(mg/L)E 組 5.90 ±1.14 2.78 ±1.77* 3.33 ±0.83 0.97 ±0.19* 0.76 ±0.15* 7.80 ±2.02*E1 組 5.71 ±0.93 2.66 ±1.57## 3.22 ±0.88 1.02 ±0.18## 0.71 ±0.16## 8.10 ±2.22##E2 組 6.15 ±1.38 2.95 ±2.06▼ 3.50 ±0.76 0.94 ±0.19Δ 0.79 ±0.13Δ 7.30 ±1.76Δ N 組 5.61 ±1.21 1.60 ±1.13 3.11 ±1.01 1.32 ±0.33 0.46 ±0.19 10.25 ±2.31 N1 組 5.25 ±0.93 1.33 ±1.11 3.06 ±1.16 1.45 ±0.33 0.38 ±0.17 11.01 ±2.24 N2 組 5.57 ±0.91 1.91 ±1.08# 3.16 ±0.80 1.17 ±0.27## 0.54 ±0.18## 9.38 ±2.09##

表2 各組血糖、胰島素指標(biāo)水平比較(±s)

表2 各組血糖、胰島素指標(biāo)水平比較(±s)

注:與 N 組比較，*P ＜0.05，＊＊ P ＜0.01;與N1組比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01;與E1 組比較，▲P ＜0.05;與N2組比較，▼ P ＜0.05，▼▼P ＜0.01

組別 FPG(mmol/L) FINS(mIU/L)ISI E 組 6.60 ±0.26＊＊ 11.76 ± 9.06* 10.05 ±0.94＊＊ 147.47 ± 99.41＊＊ 1.03 ±0.65＊＊ 3.22 ±0.60＊＊ 0.019 ±0.013 OGTT120 min(mmol/L)120 min胰島素(mIU/L)ln(HOMA-IR) ln(HOMA-β)＊＊E1 組 6.59 ±0.31## 8.75 ± 3.01 9.90 ±1.12## 146.20 ±121.07## 0.87 ±0.43## 3.17 ±0.35## 0.020 ±0.010##E2 組 6.61 ±0.23▼▼ 13.94 ±11.25▲ 10.16 ±0.79▼▼ 148.39 ± 84.21▼▼ 1.15 ±0.76▼▼ 3.46 ±0.72▼▼ 0.018 ±0.014▼N 組 4.87 ±0.55 8.27 ± 7.71 5.75 ±1.12 65.50 ± 56.41 0.36 ±0.63 4.68 ±0.79 0.037 ±0.020 N1 組 4.81 ±0.49 5.66 ± 2.67 5.50 ±1.12 50.77 ± 35.67 0.08 ±0.47 4.45 ±0.62 0.045 ±0.020 N2 組 4.95 ±0.60 11.25 ±10.17## 6.04 ±1.06## 82.30 ± 69.87# 0.67 ±0.64## 4.93 ±0.88## 0.027 ±0.016##

表3 各組其他胰島素指標(biāo)比較(±s)

表3 各組其他胰島素指標(biāo)比較(±s)

注:與N 組比較，*P ＜0.05，＊＊ P ＜0.01;與N1組比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01;與N2組比較，▼ P ＜0.01;與同組內(nèi) ΔI10/ΔG10比較，●P ＜0.05;與同組內(nèi) ΔI20/ΔG20 比較，◆P ＜0.05

組別 ΔI10/ΔG10 ΔI20/ΔG20 ΔI30/ΔG30 gluAUC(mmol/L·min)INSAUC(mIU/L·h)INSAUCone(mIU/L·h)INSAUCtwo(mIU/L·h)E 組 5.60 ± 6.46＊＊ 6.89 ± 5.13＊＊ 10.94 ±16.94＊＊◆● 48.45 ±5.99＊＊ 420.52 ±224.55 33.01 ±19.57＊＊387.51 ±212.41 E1 組 4.32 ± 3.00## 7.84 ± 5.56## 6.83 ± 5.02## 49.48 ±5.40## 425.81 ±220.13 29.69 ±14.88 396.12 ±211.06#E2 組 7.03 ± 8.00▼ 6.21 ± 4.84▼ 13.90 ±21.60▼◆● 47.71 ±6.43▼ 416.70 ±233.96 35.41 ±22.47▼ 355.28 ±247.83 N 組 25.18 ±21.91 24.68 ±29.18 30.53 ±39.70 29.20 ±5.39 385.50 ±299.25 57.95 ±47.52 327.55 ±259.56 N1 組 25.75 ±23.84 18.68 ±14.75● 25.83 ±21.67◆ 27.56 ±4.49 296.21 ±196.91 43.43 ±27.92 252.78 ±174.08 N2 組 24.54 ±21.93 31.51 ±38.76# 35.89 ±53.05 31.06 ±5.76## 487.32 ±359.68## 74.50 ±58.87## 412.82 ±311.53##

2.3 各組血管內(nèi)皮功能比較 校正性別、年齡后各 組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較見表4。

表4 各組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較(±s)

表4 各組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較(±s)

注:與 N組比較，*P ＜0.01;與 N1組比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01;與 E1 組比較，▲P ＜0.05，ΔP ＜0.01;與 N2組比較，▼P ＜0.01

組別 n hs-CRP(mg/dL) MUA(mg/L) UET(pg/min) SET(pg/mL) ΔD% ΔD1%E 組 72 4.99 ±3.39* 15.48 ±7.58* 143.23 ±21.29* 121.40 ±25.44* 6.08 ±5.46* 14.10 ±10.66*E1 組 30 3.25 ±2.60## 10.50 ±5.18# 133.75 ±15.34## 104.46 ±18.91## 7.51 ±6.99# 14.40 ±10.34#E2 組 42 6.25 ±3.38Δ▼ 19.08 ±7.06Δ▼ 150.08 ±22.71▲▼ 133.64 ±22.61Δ▼ 5.67 ±6.38▼ 13.71 ±12.15▼N 組 142 1.95 ±1.97 7.45 ±5.25 55.37 ±14.30 37.82 ±16.59 10.82 ±9.64 22.40 ±12.87 N1 組 75 1.28 ±1.26 6.65 ±4.71 51.69 ±11.97 33.16 ±16.59 10.90 ±9.72 22.88 ±13.31 N2 組 67 2.72 ±2.34## 8.37 ±5.70 59.56 ±15.63# 43.14 ±15.03#10.76 ±9.65 21.85 ±12.45

3 討論

微血管指微動脈與微靜脈之間的血管，主要是毛細(xì)血管，其內(nèi)腔由內(nèi)皮細(xì)胞組成，微血管病變主要病理改變是內(nèi)皮損傷、基膜增厚、血黏度增高、紅細(xì)胞聚集、血小板黏附和聚集，最后是微血栓形成和(或)微血管閉塞。大血管指微動脈之前的動脈循環(huán)，包括動脈和小動脈，由內(nèi)膜、富含彈力纖維和平滑肌的中膜及較多結(jié)締組織的外膜組成，大血管病變病理改變主要是大中血管動脈粥樣硬化、動脈壁中層鈣化、內(nèi)膜纖維增生，致使管腔狹窄。

本研究使用反映血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)有EDD、EID、hs-CRP、MUA、SET 及 UET。EDD、EID、hs-CRP為大血管病變指標(biāo)。EDD為檢測內(nèi)皮細(xì)胞在壓力的作用下釋放內(nèi)皮衍生因子引起血管舒張指標(biāo)，其依賴于結(jié)構(gòu)完整、功能正常的血管內(nèi)皮，檢測對象為肱動脈，為大血管內(nèi)皮功能改變的早期、敏感指標(biāo)。EID為檢測硝酸甘油通過血管平滑肌鳥苷酸環(huán)化酶的激活提供一氧化氮使血管舒張指標(biāo)，主要取決于藥物劑量和血管平滑肌的功能狀態(tài)，病變已累及平滑肌，為大血管內(nèi)皮改變的晚期指標(biāo)。hs-CRP是肝臟合成的一種急相反應(yīng)蛋白，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的刺激炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子促進(jìn)肝細(xì)胞合成，為血管壁炎癥的一個指標(biāo)［3］，是大血管病變指標(biāo)，為內(nèi)皮功能改變的晚期指標(biāo)。SET、MUA是大血管和微血管病變的混合指標(biāo)，SET主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞功能有改變時SET增高，是內(nèi)皮功能改變早期的敏感指標(biāo)，對大血管與微血管的病變沒有特異性;MUA以前一直作為糖尿病腎病的指標(biāo)，但近年來在非糖尿病患者中亦會出現(xiàn)，并且和大血管病變關(guān)系密切，在非糖尿病人群中主要提示大血管病變［4，5］。UET為微血管指標(biāo)，腎源性的內(nèi)皮素為UET的主要來源，主要由腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌［6］，因此UET能準(zhǔn)確敏感地反映腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能改變，是微血管病變的敏感指標(biāo)。

介于正常與糖尿病之間的血糖稱中間高血糖，包括單純 IFG、單純 IGT 和 IFG+IGT 三種狀態(tài)［7，8］，與其他狀態(tài)相比，IFG+IGT的患病率相對較低，在合并超重或肥胖后心血管患病率由1.79%分別上升至 36.25% 和 10.05%［9］。評價肥胖的指標(biāo)有BMI、腰圍、腰臀比以及腰高比，有研究表明在進(jìn)展為糖尿病和血管性疾病的預(yù)警作用方面，腰高比最具有優(yōu)勢［10］，尤其對于非肥胖人群［11］。本研究結(jié)果顯示，正常糖耐量肥胖者與非肥胖者相比出現(xiàn)了hs-CRP、SET及UET明顯改變，說明正常糖耐量肥胖者已經(jīng)發(fā)生了內(nèi)皮功能異常，且大血管和微血管功能均出現(xiàn)了異常［12］。目前研究［13～15］顯示，正常糖耐量肥胖者的內(nèi)皮功能異常與胰島素抵抗和血管慢性炎癥有關(guān);IFG+IGT者與正常糖耐量者相比，以及其中的IFG+IGT肥胖者與正常糖耐量肥胖者相比和IFG+IGT非肥胖者與正常糖耐量非肥胖者相比各項血管內(nèi)皮功能指標(biāo)具有統(tǒng)計學(xué)差異，說明IFG+IGT無論肥胖與否均有血管內(nèi)皮功能異常改變，且大血管和微血管內(nèi)皮功能異常改變同時存在。IFG+IGT肥胖者與IFG+IGT非肥胖者相比各項血管內(nèi)皮功能指標(biāo)具有統(tǒng)計學(xué)差異，說明IFG+IGT肥胖者血管內(nèi)皮功能異常改變比IFG+IGT非肥胖者嚴(yán)重，與文獻(xiàn)［9］報道相符。

正常糖耐量肥胖者與正常糖耐量非肥胖者相比MAP差別明顯，說明肥胖影響血壓。而IFG+IGT者與正常糖耐量者相比以及IFG+IGT非肥胖者與正常糖耐量非肥胖者相比MAP改變明顯，IFG+IGT肥胖者與IFG+IGT非肥胖者相比差別不大，說明IFG+IGT無論肥胖與否均有血壓增高［16］。肥胖與非肥胖IFG+IGT的血壓差別不大，可能這個階段血糖因素影響血壓占主導(dǎo)。IFG+IGT者與正常糖耐量者相比，以及其中的IFG+IGT肥胖者與正常糖耐量肥胖者相比和IFG+IGT非肥胖者與正常糖耐量非肥胖者相比，以TG、HDL、FFA和APN改變?yōu)橹?，說明IFG+IGT血脂改變明顯［17］。IFG+IGT肥胖者與IFG+IGT非肥胖者相比無統(tǒng)計學(xué)差異，說明IFG+IGT非肥胖者和肥胖者間血脂差別不大。IFG+IGT者與正常糖耐量者以及各組之間比較，血糖指標(biāo)(FBG、OGTT120 min和gluAUC)、胰島素指標(biāo)(FINS、120 min 胰島素、HOMA-β、INSAUC 和INSAUCtwo)、早期的胰島素分泌功能指標(biāo)(INSAUCone、 ΔI30min/ΔG30min、 ΔI20min/ΔG20min 和ΔI10min/ΔG10min)和胰島素抵抗指標(biāo)(Homa-IR、ISI)均有統(tǒng)計學(xué)差異，說明無論肥胖和非肥胖的IFG+IGT血糖、胰島細(xì)胞功能和胰島素水平、胰島素抵抗和胰島素敏感性均有改變［18］，F(xiàn)INS以肥胖者明顯增高為主，較非肥胖者高，與肥胖者胰島素抵抗更明顯有關(guān)。

IFG+IGT者與正常糖耐量者相比INSAUCone明顯降低，而且IFG+IGT者與正常糖耐量者、IFG+IGT肥胖者與正常糖耐量肥胖者、IFG+IGT非肥胖者與正常糖耐量非肥胖者比較，ΔI30 min/ΔG30 min、ΔI20 min/ΔG20 min 和 ΔI10 min/ΔG10 min 均明顯降低，說明IFG+IGT無論肥胖與否均有早期胰島素分泌功能下降［19］。配對檢驗正常糖耐量非肥胖者 ΔI10 min/ΔG10 min 和 ΔI30 min/ΔG30 min分別高于 ΔI20 min/ΔG20 min，正常糖耐量非肥胖者20 min時為低谷，而10 min有高峰，呈早期高峰表現(xiàn);IFG+IGT及正常糖耐量肥胖者無10 min高峰表現(xiàn)，即早期高峰消失，說明早期高峰為正常糖耐量非肥胖者特征性表現(xiàn)。有研究證明，體質(zhì)量、血壓、糖耐量、血脂正常的人群存在胰島素快速相早期高峰表現(xiàn)［20］。提示IFG+IGT者代謝改變主要為高血壓、高血糖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗及胰島分泌功能的下降。肥胖者除出現(xiàn)空腹高胰島素外，其余與非肥胖者差別不大，可能與本研究樣本較小有關(guān)。

總之，IFG+IGT患者大血管和微血管內(nèi)皮功能均出現(xiàn)異常，尤以肥胖者為著;患者的代謝功能亦出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為高血壓、高血糖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗及胰島分泌功能下降。

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