自身免疫性肝炎合并肝外自身免疫疾病患者的臨床特點(diǎn)觀察

范曉飛，林 睿，羅莉麗，周 璐，王邦茂

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津300052)

自身免疫性肝炎(AIH)［1］患者常伴有肝外自身免疫性疾病，然而消化科醫(yī)師對合并多種自身免疫疾病的重疊現(xiàn)象尚無法給予正確的判斷和治療。因此，本研究回顧性分析了AIH合并肝外自身免疫性疾病與未合并肝外自身免疫疾病患者的生化檢查、影像學(xué)特點(diǎn)和免疫抑制劑的治療效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2005年1月～2013年1月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科確診的AIH患者168例，均有完整的病史記錄、實(shí)驗(yàn)室檢查和肝穿刺結(jié)果，均符合2010美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)推薦的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。其中44例合并肝外自身免疫性疾病(合并組)，男5例、女39例，發(fā)病年齡(55.4 ±6.5)歲;合并自身免疫性甲狀腺疾病(AITDs)15例，干燥綜合征12例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎6例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡4例，特發(fā)性血小板減少性紫癜、牛皮癬、間質(zhì)性肺炎各2例，結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性硬化癥、混合結(jié)締組織病、重癥肌無力、過敏性紫癜、腎小球腎炎、系膜增生性腎病、腎病綜合征各1例。124例未合并肝外自身免疫性疾病患者(未合并組)，男13例、女111例，發(fā)病年齡(57.1±8.3)歲。兩組性別及發(fā)病年齡均具有可比性(P均＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo) ①肝功能檢查指標(biāo):總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、ALT、AST、ALP 等;②免疫指標(biāo)檢測:球蛋白(GLO)、免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA 等)、抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗肝腎微粒體抗體(LKM-1)、抗可溶性肝抗原抗體(SLA)、抗線粒體抗體(AMA)。③影像學(xué)檢查:上腹部B超檢查。

1.2.2 治療和療效評價(jià) 未合并組93例、合并組33例均接受免疫抑制劑治療，包括潑尼松(起始30 mg/d，逐步減至10 mg/d)和(或)硫唑嘌呤(50 mg/d)聯(lián)合治療?；颊咧委煹膽?yīng)答反應(yīng)參照2010美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)推薦的治療指南［1］，初始免疫抑制治療后患者的IgG、ALT和(或)AST恢復(fù)至正常范圍為完全緩解。有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料呈非正態(tài)分布的用中位數(shù)(M)和四分位數(shù)間距(P25，P75)描述，比較使用Mann Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組生化指標(biāo)比較 合并組ANA陽性41例、SMA陽性4例、LKM1陽性1例、SLA/LP陽性2例、AMA 陽性0 例，未合并組分別為 112、27、3、4、0 例，P均＞0.05。兩組血清肝功能及免疫指標(biāo)比較，見 表1、2。

表1 兩組血清肝功能指標(biāo)比較［M(P25，P75)］

表2 兩組血清免疫指標(biāo)比較［M(P25，P75)］

2.2 兩組影像學(xué)資料比較 合并組腹部B超顯示脾大33例、腹腔淋巴結(jié)腫大28例、膽囊結(jié)石17例，未合并組分別為66、24、19例，P均 ＜0.05;合并組顯示肝硬化30例，未合并組為69例，P＞0.05。

2.3 兩組療效比較 合并組完全緩解21例、部分緩解8例、無緩解4例、復(fù)發(fā)3例，未合并組分別為63、22、8、3 例，P 均 ＞0.05。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，合并肝外自身免疫性疾病的44例AIH患者中，AITDs最為常見，與國外 Teufel等［2］的結(jié)果相一致。其原因可能為肝臟和甲狀腺組織表達(dá)相似的上皮抗原，引起抗甲狀腺自身抗體或淋巴細(xì)胞產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)［3］。AIH伴發(fā)干燥綜合征的原因可能為肝臟與唾液腺、淚腺或其他外分泌腺具有相同的抗原性，具有相似的免疫炎癥反應(yīng)，均有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，尤其是CD+3T 細(xì)胞浸潤［4，5］。

本研究發(fā)現(xiàn)，合并組血清GGT、DBil水平高于未合并組(P 均 ＜0.05)，ALT、AST、ALP、TBil水平雖輕度升高，但與未合并組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這與許多自身免疫性疾病有肝損害的說法相一致［6～8］，同時(shí)提示肝外自身免疫性疾病患者當(dāng)出現(xiàn)肝損害時(shí)需除外合并AIH的可能。IgG是機(jī)體免疫應(yīng)答中最持久、最重要的抗體，大部分自身免疫性疾病患者主要以 IgG升高為主［7，9］。本研究中，合并組IgG水平較未合并組明顯升高，一定程度上提示IgG水平高的AIH患者更易合并肝外自身免疫性疾病。

目前，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了AIH和其他多種自身免疫性疾病具有淋巴結(jié)腫大及脾大的表現(xiàn)［7，10，11］。本研究對AIH患者的腹部B超資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)合并組腹腔淋巴結(jié)及脾臟腫大的發(fā)病率明顯高于未合并組。這可能與肝臟和脾臟是免疫器官，存在參與天然免疫的吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和參與適應(yīng)性免疫的T、B細(xì)胞，在AIH和肝外自身免疫性疾病共同作用下引起炎性腫大及人體免疫系統(tǒng)的特異性免疫反應(yīng)有關(guān)。該特征的發(fā)現(xiàn)有助于AIH患者合并肝外自身免疫性疾病的篩查與診斷。

自身免疫性疾病可累及肝臟，曾有學(xué)者認(rèn)為肝外自身免疫性疾病會(huì)影響AIH患者的療效及預(yù)后［12］。本研究中，運(yùn)用免疫抑制劑治療后，兩組療效及復(fù)發(fā)率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與國外的一些結(jié)果相一致［2，13］。因此本研究結(jié)果提示，肝外自身免疫性疾病并不會(huì)影響AIH患者的療效及預(yù)后，但此方面的研究還需要更大樣本量多中心的實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。

［1］Manns MP，Czaja AJ，Gotham JD，et al.Diagnosis and managementof autoimmunehepatitis［J］. Hepatology， 2010(51):2193-2213.

［2］Teufel A，Weinmann A，Kahaly GJ，et al.Concurrent autoimmune diseases in patients with autoimmune hepatitis［J］.J Clin Gastroenterol，2010，44(3):208-213.

［3］Biró E，Szekanecz Z，Czirják L，et al.Association of systemic and thyroid autoimmune diseases［J］.ClinRheumatol，2006，25(2):240-245.

［4］Karp JK，Akpek EK，Anders RA.Autoimmune hepatitis in patients with primary Sj?gren's syndrome:a series of two-hundred and two patients［J］.Int J Clin Exp Pathol，2010，3(6):582-586.

［5］Matsumoto T，Morizane T，Aoki Y，et al.Autoimmune hepatitis in primary Sjogren's syndrome:pathological study of the livers and labial salivary glands in 17 patients with primary Sjogren's syndrome［J］.Pathology International，2005，55(2):70-76.

［6］García-Carrasco M，Ramos-Casals M，Rosas J，et al.PrimaryS-jogren syndrome:clinical and immunologic disease patterns in acohort of 400 patients［J］.Medicine(Baltimore)，2002，81(4):270-280.

［7］Narsing Rao L，Jacob JJ，Paul TV，et al.Effects of pioglitazone on menstrual frequency，hyperandrogenism and insulinresistance in adoloscentsand young adults with polycystic ovary syndrome［J］.J Pediatr Adolesc Gynecol，2009，22(2):91-95.

［8］Mukai M，Bohgaki T，Notoya A，et al.Liver dysfunction due to apoptosis in a patient with systemic lupus erythematosus［J］.Lupus，2000，9(1):74-77.

［9］ Chong BF，Tseng LC，Lee T，et al.IgG and IgM autoantibody differences in discoid and systemic lupus patients［J］.J Invest Dermatol，2012，132(12):2770-2779.

［10］Soresi M，Bonfissuto G，Magliarisi C，et al.Ultrasound detection of abdominal lymph nodes in chronic liver diseases.A retrospective analysis［J］.Clin Radiol，2003，58(5):372-377.

［11］Phongkitkarun S，Boonnumsirikij M，Jatchavala J，et al.Abdominal manifestation and complications in systemic lupus erythematosus:emphasis on CT findings［J］.J Med Assoc Thai，2007，90(10):2112-2120.

［12］Rodriguez-Reyna TS，Alarcon-Segovia D.Overlap syndromesin the context of shared autoimmunity［J］.Autoimmunity，2005，38(3):219-223.

［13］Efe C，Wahlin S，Ozaslan，et al.Autoimmune hepatitis/primary biliary cirrhosis overlapsyndrome and associated extrahepatic autoimmune diseases［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2012，24(5):531-534.