食管癌新輔助放化療患者血清腫瘤標(biāo)記物水平動態(tài)變化及意義

李廣旭，宋平平，賈 慧，李 浩，張曙光，張百江

(1濟南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟南250022;2山東省腫瘤醫(yī)院)

食管癌具有發(fā)現(xiàn)晚、轉(zhuǎn)移性高、預(yù)后差、生存率低的特點。新輔助放化療近年來廣泛用于食管癌患者［1～3］。細胞角化素蛋白片段 19(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)及糖鏈抗原19-9(CA19-9)是目前食管癌臨床常用的血清標(biāo)志物，可為食管癌療效判斷及預(yù)后分析提供幫助［5～7］。2006年9月～2008年4月，我們觀察了30例食管癌新輔助放化療患者上述腫瘤標(biāo)志物水平的動態(tài)變化，現(xiàn)分析其與臨床療效及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對象為山東省腫瘤醫(yī)院2006年9月～2008年4月收治的30例行新輔助放化療的食管癌患者，其中男21例，女9例，年齡46～74歲，中位年齡58.5歲。TNM分期為Ⅲ期10例，Ⅱ期20例。均符合以下入組標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)細胞學(xué)或病理學(xué)確診為食管鱗癌;②初治患者;③KPS評分70～100分;④新輔助放化療前后行PET-CT檢查明確病理分期;⑤新輔助放化療前后及術(shù)后行血清CYFRA21-1、CEA及CA19-9檢查;⑥簽署治療知情同意書;⑦無放化療禁忌證及手術(shù)禁忌證;⑧臨床及隨訪資料完整。

1.2 治療方法 30例患者均行新輔助放化療，放化療同步進行。放療:采用加速器6 mV X射線完成三維適形放療，放療總劑量為59.6 Gy?；?采用TP方案，(多西他賽75 mg/m2第1天;順鉑25～30 mg/m2第1～3天)化療2個周期。放化療結(jié)束后4周復(fù)查胸部CT，評價療效，完善術(shù)前檢查，行手術(shù)治療。術(shù)中行胸段食管切除和區(qū)域淋巴結(jié)清掃，食管胃胸頂或頸部吻合，常規(guī)清掃氣管隆突下淋巴結(jié)、食管旁淋巴結(jié)、左下肺靜脈淋巴結(jié)、左下肺韌帶淋巴結(jié)、左肺動脈淋巴結(jié)、賁門旁淋巴結(jié)和胃周淋巴結(jié)。術(shù)中留置十二指腸營養(yǎng)管，術(shù)后24 h開始滴入腸內(nèi)營養(yǎng)液;術(shù)后給予低流量吸氧、心電監(jiān)護、霧化吸入、胃腸減壓和靜脈應(yīng)用抗生素。7 d后進流質(zhì)飲食、半流質(zhì)飲食，1個月后進普食。

1.3 血清 CYFRA21-1、CEA及CA19-9水平測定同步放化療前及術(shù)前晨起分別空腹抽取靜脈血2 mL，分離血清，ELISA法測定血清 CYFRA21-1、CEA、CA19-9 水平，CYFRA21-1、CEA、CA19-9 臨界值分別為3.3 ng/mL、3.4 ng/mL、39 U/mL;≥臨界值判為陽性，＜臨界值判為陰性;治療后較治療前下降≥10%判為下降趨勢，下降＜10%或上升者均判為上升趨勢。

1.4 療效評價及隨訪 同步放化療結(jié)束后4周(術(shù)前)行CT檢查，根據(jù)RECIST1.1版療效評價標(biāo)準(zhǔn)判定新輔助放化療療效。完全緩解(CR):所有靶病灶消失，病理性淋巴結(jié)短徑＜10 mm;部分緩解(PR):靶病灶長徑總和縮小≥30%;疾病進展(PD):靶病灶長徑總和增加≥20%、其絕對值增加≥5 mm，或者出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定(SD):靶病灶長徑總和有縮小，但未達PR;或有增加，但未達PD?？陀^緩解(ORR)包括CR和PR，疾病控制(DCR)包括CR、PR、SD。中位隨訪時間為59個月;計算總生存期(OS，指首次用藥治療到任何原因死亡時間)。2013年1月10日數(shù)據(jù)截止時間尚存活的患者或研究中失訪的患者以最后一次聯(lián)絡(luò)的日期作為截尾值進行分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)，各組間生存期比較采用KaPlan-Meier法，Logrank檢驗;組間率的比較采用t檢驗和χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 整體療效及生存期 所有患者均完成新輔助放化療，未見明顯放化療反應(yīng)。CR 9例、PR 13例、SD 7例、PD 1 例，ORR 為 73.3%、DCR 為 96.7%。手術(shù)切除率為100%。1例侵及胸主動脈者行姑息性切除，余均行徹底切除術(shù)。隨訪時間8～74個月，無失訪患者，隨訪率100%。中位生存期為(61.0±4.0)個月，1年生存率為96.7%(1例死亡病例為姑息性切除患者原位復(fù)發(fā)，生存期為8個月)，3年生存率為73.3%，5年生存率為52.9%，中位生存時間為61個月。9例術(shù)后食管原發(fā)灶病理檢查陰性，其3年生存率為88.9%，5年生存率為71.1%。

2.2 治療前腫瘤標(biāo)志物水平與生存期的關(guān)系 治療前CEA陽性者中位生存期明顯短于陰性者(P＜0.05)，CA19-9陽性者短于陰性者，但因例數(shù)過少，無法行統(tǒng)計學(xué)處理;CYFRA21-1陽性與陰性者中位生存期無統(tǒng)計學(xué)差異;3項標(biāo)記物均陽性者中位生存期明顯短于3項均陰性者，P＜0.05。腫瘤標(biāo)記物表達與中位生存時間的關(guān)系見表1。

表1 腫瘤標(biāo)記物表達與中位生存時間的關(guān)系(月，±s)

表1 腫瘤標(biāo)記物表達與中位生存時間的關(guān)系(月，±s)

腫瘤標(biāo)記物表達 n 中位生存時間CEA陽性 20 52.0 ± 5.2陰性 10 70.0 ± 2.9 CA19-9陽性 2 8.0 ± 0.0陰性 28 62.0 ± 2.2 CYFRA21-1陽性 18 52.0 ±13.0陰性 12 68.0 ± 5.5 CEA、CA19-9、CYFRA21-1均陽性 22 52.0± 7.2 CEA、CA19-9、CYFRA21-1均陰性8 70.0 ± 3.0

2.3 腫瘤標(biāo)志物變化趨勢與療效及生存期的關(guān)系本組3項標(biāo)志物變化趨勢相符者28例;1例表現(xiàn)為CYFRA21-1呈上升趨勢而CA19-9及CEA呈下降趨勢，1例表現(xiàn)為CEA呈上升趨勢而CA19-9及CYFRA21-1呈下降趨勢，均納入上升趨勢。本組標(biāo)志物呈下降趨勢者22例，呈上升趨勢者8例。呈下降趨勢者中位生存期明顯長于呈上升趨勢者;ORR及DCR均明顯高于呈上升趨勢者，P均＜0.05。腫瘤標(biāo)志物變化趨勢與療效及生存期的關(guān)系見表2。19例治療后任何一項標(biāo)志物下降程度≥50%者ORR為84.2%，DCR 為100%，中位生存期為(63.0 ±2.9)個月，3年生存率為89.5%，5年生存率為61.8%;而11例下降程度未達到50%者 ORR為54.5%，DCR 90.9%，中位生存期為(36.0 ±13.2)個月，3 年生存率為45.5%，5年生存率為27.3%;兩者中位生存期及3年生存率、5年生存率比較，P均＜0.05。16例治療前3項標(biāo)志物均陽性、治療后3項標(biāo)志物均下降≥50%者ORR為93.8%，DCR為100%，中位生存期為(66±3.8)個月，3年生存率為93.8%，5年生存率為64.8%;與僅1項下降≥50%者比較，其3年及5年生存率均較高，P ＜0.05。

表2 腫瘤標(biāo)志物變化趨勢與療效及生存期的關(guān)系

3 討論

目前對食管癌新輔助放化療的療效判斷多依靠CT及PET-CT等影像學(xué)檢查結(jié)果，對設(shè)備要求高，患者經(jīng)濟負擔(dān)重。理論上腫瘤負荷越大，血清腫瘤標(biāo)志物水平越高;且血清標(biāo)志物水平會隨食管癌浸潤進展而逐漸升高，有遠處轉(zhuǎn)移時則升高更為明顯。但由于標(biāo)志物特異性差、檢測方法不同以及人群的異質(zhì)性，導(dǎo)致CYFRA21-1、CEA及CA19-9三種血清標(biāo)志物水平與臨床預(yù)后關(guān)系的臨床研究結(jié)果存在出入。

有報道CYFRA21-1比CEA更能準(zhǔn)確預(yù)測新輔助放化療患者的預(yù)后［4，7］;但本研究結(jié)果顯示，初診CEA陰性者中位生存期長于陽性者;YFRA21-1陽性與陰性者中位生存期無統(tǒng)計學(xué)差異，說明CEA較YFRA21-1更能準(zhǔn)確預(yù)測新輔助放化療患者的預(yù)后，此與上述觀點不同。Kosugi等［8］研究發(fā)現(xiàn)，初診CA19-9陰性者中位生存期明顯長于CA19-9陽性者，本研究結(jié)果與其相符，但CA19-9陽性樣本量太少，無法行統(tǒng)計學(xué)處理。本研究結(jié)果顯示初診時CEA、CA19-9及CYFRA21-1均陽性者中位生存時間明顯長于均陰性者，提示3項標(biāo)志物均陽性可作為預(yù)后不良因素，但尚需進一步擴大樣本進行論證。

腫瘤標(biāo)志物的動態(tài)變化可間接反映腫瘤治療后的生物學(xué)變化。本研究結(jié)果顯示，血清標(biāo)志物呈上升趨勢者中位生存期明顯短于呈下降趨勢者，ORR及DCR均明顯高于呈上升趨勢者。對于臨床獲得SD患者生存期的判斷及維持治療的選擇目前鮮見報道。本研究顯示腫瘤標(biāo)志物呈下降趨勢及上升趨勢的SD患者其中位生存期分別為47個月及24個月，但兩者比較無統(tǒng)計學(xué)差異，考慮與樣本例數(shù)較少有關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物呈上升趨勢的SD患者，腫瘤多已對多西他賽和順鉑耐藥，在后期輔助治療階段需要考慮更換藥物;而對于標(biāo)志物呈下降趨勢的DCR患者仍可考慮應(yīng)用多西他賽和順鉑作為治療用藥，無需調(diào)整治療方案。

研究證實，CYFRA21-1、CEA及CA19-9治療前后動態(tài)變化可反映腫瘤對治療方案的生物敏感度;治療后腫瘤標(biāo)志物水平下降50%者預(yù)后較好［9］。本研究結(jié)果顯示，任意一種標(biāo)志物下降程度超過50%者ORR、DCR明顯高于、中位生存期明顯長于下降程度小于50%者;而3項志物均下降50%者ORR、DCR高于、中位生存期長于1項標(biāo)志物下降50%者。關(guān)于CYFRA21-1、CEA及CA19-9能否準(zhǔn)確估計食管癌預(yù)后目前仍存在較大爭議。本研究因樣本量較小，亦未能得到明確答案，需大樣本研究驗證。

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