塞來昔布對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清IL-1及TNF－α水平的影響

肖 超，陳 臣，陳榮富，郝 勇

（1.重慶市長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院骨二科 401220；2.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院骨科四病區(qū)，重慶400037）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是中老年人常見骨關(guān)節(jié)疾病，不僅引起患者疼痛、關(guān)節(jié)僵硬，嚴(yán)重者還可致殘。KOA的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，最近研究表明細(xì)胞因子參與了關(guān)節(jié)軟骨的損傷和修復(fù)，在KOA的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用［1－2］。白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子－α（TNF-α）是重要的炎癥調(diào)控因子，對(duì)軟骨細(xì)胞的退變及壞死起著重要的調(diào)控作用，與KOA的形成關(guān)系密切［3－4］。塞來昔布能夠選擇性抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）的活性，從而抑制炎性前列腺素的活化，具有抗炎和止痛效果，目前是治療KOA的安全有效藥物之一，并且在一定程度上改善KOA的病程［5－6］。目前，塞來昔布對(duì)KOA患者血清IL-1及TNF-α的作用尚缺乏相關(guān)報(bào)道，為此，本研究觀察了塞來昔布治療KOA患者前后血清IL-1及TNF-α水平的變化，為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)塞來昔布對(duì)KOA的作用機(jī)制及合理應(yīng)用提供參考。

表1 KOA患者治療前后 VAS、IL-6、TNF-α水平變化（±s）

表1 KOA患者治療前后 VAS、IL-6、TNF-α水平變化（±s）

指標(biāo) 治療前 治療后3d 治療后1周 治療后2周 治療后4周4±1.16 IL-1（pg／mL） 16.8±3.62 12.3±2.38 8.12±3.64 6.12±1.16 5.89±1.08 TNF-α（pg／mL） 38.6±8.92 31.5±6.16 22.6±2.48 18.2±2.26 16.VAS（分） 6.28±2.12 4.12±1.62 3.68±1.88 2.08±1.12 2.0 4±2.28

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2010年1月至2013年10月長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院診斷的KOA患者中選擇研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）KOA診斷符合2007年我國骨關(guān)節(jié)炎診治指南中KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）有反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀；（3）接受同廠家塞來昔布200mg口服，每天1次；（3）塞來昔布治療前1個(gè)月內(nèi)無糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史，治療期間未行膝關(guān)節(jié)手術(shù)；（4）治療及隨訪依從性好，病例資料完整；（5）獲得知情同意并自愿接受試驗(yàn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有活動(dòng)性胃腸道、肝臟、腎臟及心腦血管疾病者；（2）惡性腫瘤患者；（3）試驗(yàn)前1個(gè)月內(nèi)有消化性潰瘍或消化道出血病史者；（4）診斷有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷、自身免疫性疾病者；（5）對(duì)塞來昔布或其他非甾體類消炎藥過敏者。共有128例患者入選，其中男86例，女42例，年齡58～84歲，平均（68.8±14.2）歲。本研究通過醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審核，所有研究對(duì)象均簽署知情告知書。

1.2 試驗(yàn)方案 所有患者治療前進(jìn)行疼痛程度評(píng)估及血清IL-1、TNF-α檢測(cè)。給予塞來昔布（大連輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20080059）200mg口服，每天1次，服用時(shí)間在4周以上。分別于服用后3d，1、2、4周檢測(cè)患者血清IL-1、TNF-α水平并進(jìn)行疼痛評(píng)估。

1.3 檢測(cè)方法 血清IL-1、TNF-α的檢測(cè)采用清晨空腹靜脈血5mL，離心后取血清檢測(cè)。采用ELISA定量分析，試劑盒來自美國Omega公司，參照試劑盒說明書進(jìn)行。疼痛程度評(píng)估采用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue score，VAS），0～10分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

經(jīng)塞來昔布治療后3d，KOA患者VAS較治療前顯著下降（P＜0.01），之后隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，VAS呈逐漸下降趨勢(shì)，治療后2周維持較穩(wěn)定水平；血清IL-1及TNF-α水平在治療3d后亦顯著降低（P＜0.01），并且隨VAS的下降亦呈逐漸下降趨勢(shì)，在治療后2周后保持較穩(wěn)定水平，見表1。

3 討 論

許多細(xì)胞因子參與和調(diào)控KOA的發(fā)生及發(fā)展［8］。IL-1及TNF-α是重要的炎癥調(diào)控因子，在KOA的發(fā)病過程中起著重要作用，參與KOA患者滑膜炎性病變，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的降解，干擾軟骨細(xì)胞的功能。塞來昔布可選擇性抑制COX-2的活性，而保留COX-1的活性。而COX-2能夠促進(jìn)前列腺素的分泌，是參與KOA病理生理過程的重要分子。目前塞來昔布成為治療KOA安全有效的藥物之一。本研究發(fā)現(xiàn)，塞來昔布治療KOA起效快，服用3d后疼痛癥狀顯著緩解，并且療效持久，本組資料在服用塞來昔布后，VAS逐漸下降。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)隨著VAS的下降，KOA患者血清IL-1及TNF-α亦逐漸下降。這表明塞來昔布在緩解KOA患者疼痛的同時(shí)，抑制患者血清IL-1及TNF-α水平，并且VAS與IL-1及TNF-α水平相關(guān)。有研究表明KOA患者血清IL-1及TNF-α水平增高，并且能夠反映患者的病情嚴(yán)重程度［9－10］，非甾體類抗炎藥能夠抑制IL-1及TNF-α的表達(dá)［11］。塞來昔布抑制IL-1及TNF-α的機(jī)制目前仍不明確，作者認(rèn)為，主要機(jī)制可能在于塞來昔布選擇性抑制COX-2的活性，而COX-2、IL-1及TNF-α之間可相互作用，促進(jìn)炎癥的發(fā)生［12］。塞來昔布抑制IL-1及TNF-α的促炎作用，從而抑制KOA患者的炎性反應(yīng)，緩解患者的疼痛程度。

本研究表明塞來昔布抑制IL-1及TNF-α的促炎作用，從而抑制KOA患者的炎性反應(yīng)，緩解患者的疼痛程度。當(dāng)然，塞來昔布同其他環(huán)氧化酶抑制劑一樣在治療KOA中仍存在消化道、心血管及腎臟等不良反應(yīng)，遠(yuǎn)期療效仍存在爭(zhēng)議，其應(yīng)用劑量及療程仍個(gè)體化，作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。

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