丹紅注射液治療心臟X綜合征的臨床療效

胡國玲，白秀萍，侯小路

心臟X綜合征（cardiac syndrome X，CSX）是指具有典型心絞痛癥狀，運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)提示缺血性ST段壓低并且冠狀動脈造影正常，而冠狀動脈血流儲備降低的一組癥候群，其不包括心外膜冠狀動脈痙攣、左室肥厚及瓣膜性心臟病所致的病損，屬于冠狀動脈微循環(huán)障礙的范疇[1]。該類患者占心絞痛患者總數(shù)的10%～15%，但其機(jī)制上未完全明確。目前，中藥治療已逐漸應(yīng)用到CSX患者的治療中，丹紅注射液，由丹參、紅花組成。具有活血化瘀，改善心肌供血等功效，本研究旨在研究丹紅注射液改善心臟X綜合征的療效及其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2012年2月至2013年11月于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院心內(nèi)科住院診斷為CSX的患者60例，其中男性21例，女性39例。采用隨機(jī)分組方法將患者分為觀察組（丹紅注射液+常規(guī)治療）30例和對照組（常規(guī)治療）30例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合心臟X綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①具有典型勞累型心絞痛癥狀；②發(fā)作時心電圖顯示有缺血性改變；③心電圖運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)陽性：典型心絞痛發(fā)作或試驗(yàn)中心電圖以R波為優(yōu)勢的導(dǎo)聯(lián)上出現(xiàn)ST段水平或下斜型壓低≥0.1 mV并持續(xù)≥2 min；④運(yùn)動試驗(yàn)可疑陽性，加做心肌核素或者超聲心動圖提示相關(guān)節(jié)段心肌缺血證據(jù)；⑤冠狀動脈造影（CAG）：陰性（冠狀動脈狹窄＜50%）[2,3]，并排除大的冠狀動脈痙攣（采用過度換氣試驗(yàn)，是一種無創(chuàng)、簡便、安全并且特意性高的誘發(fā)冠狀動脈痙攣的方法，具體為在CAG的過程中入選患者均快速呼吸5 min，頻率為30次/分，檢測心率、血壓，連接12導(dǎo)聯(lián)心電圖，同時觀察患者冠狀動脈有無一過性的完全或次全閉塞即管腔直徑狹窄＞90%以上，有無心絞痛發(fā)作及心電圖有無ST段抬高，并于冠狀動脈內(nèi)給予硝酸甘油100～200μg注入，觀察冠狀動脈狹窄是否迅速消失）；⑥行X線胸部正側(cè)位片未見異常；⑦超聲心動圖提示，心臟結(jié)構(gòu)、形態(tài)及室壁運(yùn)動均是正常范圍，左心室射血分?jǐn)?shù)≥55%。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①需要藥物及胰島素控制的糖尿病患者；②心包炎、心肌炎、心肌病、心臟瓣膜病、心功能不全、需應(yīng)用抗心律失常藥物治療的嚴(yán)重心律失常、高血壓性心臟病、高血壓急癥及低血壓引起的心絞痛；③肺部、胸膜、消化系統(tǒng)、及骨骼肌肉系統(tǒng)等所致疾病引起的非心源性胸痛；④肝腎功能中重度衰竭；⑤腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病及血液?。虎藜谞钕偌膊。虎呓诨蛑委煈?yīng)用雌激素類制劑或磷酸二酯酶-5抑制劑如西地那非等患者；⑧孕婦及哺乳期婦女。

1.4 治療方法 對照組常規(guī)給予阿司匹林（100 mg 1/日）口服，酌情聯(lián)合β受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑（CCB）及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等治療。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丹紅注射液（菏澤步長制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20026866）40 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜滴，療程為10 d。治療期間同時觀察丹紅注射液的安全性，如是否出現(xiàn)出血、肝腎功能受損、皮疹，發(fā)熱等不良反應(yīng)。

1.5 檢測指標(biāo) 所有入選對象入院后，禁食禁水、保持空腹8 h，于入院后第2 d及治療10 d后清晨分別抽靜脈血2 ml注入真空采血管，室溫放置，待血液自然凝固10～20 min后，置于離心機(jī)上以3000 r/min離心20 min，即可分離出血清，取上清液分裝于2 ml EP管內(nèi)，編號后保存于-80℃低溫冰箱，集中測定。以酶聯(lián)免疫法測定血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）及選擇素-E（Es）值，均采用上海江萊生物科技有限公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）測定試劑盒檢測，實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，實(shí)驗(yàn)樣品統(tǒng)一應(yīng)用流水線式全自動ELISA工作站 ADDCARE ELISA 600（煙臺艾德康神武科技有限公司生產(chǎn)）測定吸光度（OD）值，再應(yīng)用ELISA數(shù)據(jù)處理軟件，繪制出標(biāo)準(zhǔn)曲線后，計(jì)算出ET-1、TM及Es的值。入院常規(guī)測量生命體征及心電圖檢查，治療前同步檢查血、尿、便常規(guī)、血糖、血脂、肝腎功能。比較兩組患者治療前、后胸痛頻率、靜息心電圖、運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)總時間及ST段壓低1 mm時間變化。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[4]①心絞痛療效評定：顯效：心絞痛消失或基本消失；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間明顯減少≥50%；無效：心絞痛與治療前基本相同。②心電圖療效評判標(biāo)準(zhǔn)：顯效：心電圖ST段及T波基本恢復(fù)正常，運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)由陽性轉(zhuǎn)為陰性；有效：治療后ST段回升0.05 mV以上，但尚未達(dá)到正常水平，倒置的T波變淺達(dá)25%以上或T波由平坦變直立；無效：ST段及T波倒置無好轉(zhuǎn)[3]。顯效與有效之和為總有效。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件包處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前、后比較采用配對t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心絞痛改善情況比較 治療10 d后，觀察組患者顯效19例，有效9例，總有效率為93.33%，對照組患者顯效15例，有效7例，總有效率為73.33%。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 心電圖療效比較 觀察組患者顯效15例，有效10例，總有效率83.33%；對照組患者顯效10例，有效7例，總有效率56.67%。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 運(yùn)動耐量比較 兩組患者治療后，運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)中運(yùn)動總時間和從運(yùn)動開始至ST段壓低1 mm時間較治療前均獲得了改善，治療前后比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001，表1）；與對照組治療后比較，觀察組患者運(yùn)動總時間及ST段壓低1mm時間延長更明顯，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，表1）。

2.4 血清ET-1、TM及Es水平比較 兩組患者治療前ET-1、TM及Es水平比較，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），兩組患者治療后ET-1、TM及Es水平均較治療前降低（P＜0.01），且觀察組患者較對照組降低更明顯，兩組患者治療后ET-1、TM及Es水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表2）。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.5 安全性問題 兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

心臟X綜合征（CSX）是一種相對少見的心血管疾病，因患者冠狀動脈造影正常，但反復(fù)發(fā)生心絞痛癥狀，近年來逐漸被臨床醫(yī)師重視。對于CSX的預(yù)后，相關(guān)報(bào)道存在一定爭議，國外部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示，CSX患者與一般人相比，其存在更高的心肌梗死及腦卒中的發(fā)生率[5]。CSX患者與冠狀動脈粥樣硬化所致的心絞痛患者的轉(zhuǎn)歸相比，無明顯特效治療藥物，癥狀易反復(fù)，經(jīng)常就醫(yī)，反復(fù)行冠狀動脈造影或心臟CT檢查，患者因長期反復(fù)胸痛而關(guān)心個人健康問題可出現(xiàn)焦慮、恐懼甚至抑郁等心理問題，導(dǎo)致其日常生活質(zhì)量下降，同時浪費(fèi)大量醫(yī)療資源。目前CSX病理機(jī)制尚未完全明確，國內(nèi)外學(xué)者研究較多的有微血管功能異常、冠狀動脈血流儲備能力下降、炎癥反應(yīng)、血小板聚集和血液粘滯度增高等血液流變學(xué)因素，以及雌激素低落或缺乏、胰島素抵抗、痛覺感知異常及神經(jīng)因素等方面，其結(jié)論并不一致，大多數(shù)還處于探索階段，但可以肯定的是冠狀動脈血流儲備能力下降、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及炎癥反應(yīng)在CSX中的作用已經(jīng)得到大家的公認(rèn)。

本實(shí)驗(yàn)所有患者心絞痛發(fā)作程度緩解明顯，說明丹紅注射液及常規(guī)治療均有一定療效，丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療療效顯著，總有效率達(dá)93.33%，與只應(yīng)用常規(guī)西藥治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明丹紅注射液對CSX患者癥狀改善有幫助。同時對于運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)方面，丹紅注射液也提高了患者的活動耐量，本實(shí)驗(yàn)中，觀察組與對照組比較，其由運(yùn)動開始到ST段壓低1 mm持續(xù)的時間明顯延長，運(yùn)動總時間也明顯延長，兩組比較具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)中，隨著運(yùn)動耐量的增加，心肌耗氧量亦隨之逐漸增加，冠狀動脈血流量也隨之增加，當(dāng)冠狀動脈血流儲備下降時，靜息狀態(tài)下可能不發(fā)生心肌缺血；但當(dāng)心肌耗氧量增加，而冠狀動脈血流量不能隨之增加時便出現(xiàn)心肌缺血，心電圖上可顯示出心肌缺血性改變，當(dāng)心肌耗氧量相同時，冠狀動脈血流儲備能力越高，心肌缺血程度就越小，若冠狀動脈血流儲備能力越低，心肌缺血程度就越大。本實(shí)驗(yàn)中，達(dá)到最大運(yùn)動量時，觀察組使CSX患者的運(yùn)動開始到ST段壓低1 mm持續(xù)時間和運(yùn)動總時間均較對照組延長，說明丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療可使患者的冠狀動脈血流量增加，心肌供氧增多，冠狀動脈血流儲備能力增強(qiáng)，運(yùn)動耐量增強(qiáng)。

血管內(nèi)皮細(xì)胞除了具有機(jī)械屏障、接受和傳遞信息功能的同時，還具有內(nèi)分泌和代謝功能，能夠合成和分泌血管活性物質(zhì)，如內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）和血管緊張素Ⅱ（AT-Ⅱ）等，從而調(diào)節(jié)血管舒縮功能。維持血管內(nèi)皮功能正常和結(jié)構(gòu)完整對血管壁的光滑和血流的通暢具有重要意義。ET-1主要分布在心血管系統(tǒng)，其通過激活鈣通道增加Ca2+內(nèi)流，使血管平滑肌細(xì)胞收縮，并具有類似生長因子的作用，能夠促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管活性多肽[6]。TM存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的單鏈糖蛋白J，其在機(jī)體的抗凝機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用。正常血漿中TM水平很低，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，TM即脫落于血液中引起血漿TM水平明顯升高[7]，血清TM的增高程度與內(nèi)皮細(xì)胞損傷成正比，故在伴有內(nèi)皮細(xì)胞損傷的血管疾病中，血清TM可作為血管內(nèi)皮損傷的特異標(biāo)志物，其血清或血漿水平檢測已廣泛作為診斷病情，監(jiān)測病情變化以及衡量治療標(biāo)準(zhǔn)的一項(xiàng)指標(biāo)[8]。Es屬于選擇素家族成員，介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，表達(dá)在活化的內(nèi)皮細(xì)胞上，是機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物之一，當(dāng)炎癥反應(yīng)開始時，多種細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)等刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Es。有研究表明，在CSX患者血漿中TM與Es的水平明顯升高，是CSX的危險因素[9]。

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

注：ET-1：內(nèi)皮素-1；TM：血栓調(diào)節(jié)蛋白；Es：選擇素-E；與治療前相比，aP＜0.01；與對照組治療后相比，bP＜0.05，cP＜0.01

項(xiàng)目 對照組（n=30） 觀察組（n=30）治療前 治療后 治療前 治療后運(yùn)動平板試驗(yàn)總時間（s） 431.6±85.4 438.3±85.6a 437.9±91.6 486.9±83.0ab ST段壓低1mm時間（s） 298.7±78.6 310.7±79.2a 301.7±82.0 351.9±69.2ab ET-1（ng/L） 90.50±10.13 76.21±9.75a 90.43±9.75 54.58±7.95ac TM（μg/L） 14.55±1.86 11.10±1.68a 15.53±1.77 7.01±1.49ac Es（ng/mL） 13.55±3.39 10.71±3.56a 14.09±3.48 7.50±2.71ac

丹紅注射液主要由丹參和紅花兩種中藥的有效成分構(gòu)成，丹參中含丹參酮及丹參素等[10,11]，其中丹參酮IIA含量較高，具有擴(kuò)張冠狀動脈，改善心肌收縮力，降低心肌耗氧，改善冠狀動脈內(nèi)皮功能，抑制炎癥反應(yīng)等作用[12]；紅花的主要成分為紅花黃色素，中醫(yī)認(rèn)為有活血化瘀通脈舒絡(luò)的功效，研究認(rèn)為，紅花黃色素具有擴(kuò)張冠狀動脈，促進(jìn)受損內(nèi)皮功能恢復(fù)，防止血栓生成，解除血管痙攣，改善微循環(huán)的功效[13]。

本研究通過觀察丹紅注射液改善CSX患者的療效同時，對丹紅注射液治療CSX的作用機(jī)理也做了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液不僅作用于血清中的C反應(yīng)蛋白，對其他的炎癥因子如Es也同樣有降低作用，充分證明，丹紅注射液具有降低炎癥反應(yīng)的作用，另外丹紅注射液還能夠降低血清中的ET-1和TM，這兩種血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在微血管內(nèi)皮功能損傷時分泌增加，說明丹紅注射液在改善內(nèi)皮細(xì)胞功能方面也起到一定的作用。其可能的機(jī)制是丹紅注射液通過修復(fù)受損內(nèi)皮細(xì)胞，改善內(nèi)皮功能，減少炎癥反應(yīng)對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而使血中TM、ET-1水平降低。

本實(shí)驗(yàn)中未見患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，可見丹紅注射液在臨床上的應(yīng)用是很安全的，建議在臨床上推廣應(yīng)用。本研究證明了丹紅注射液的心臟保護(hù)作用與其抑制降低ET-1、TM及Es有關(guān), 為進(jìn)一步闡明CSX的分子機(jī)制以及尋找其藥物治療的新靶點(diǎn)提供了新思路。

[1] 胡國玲,白秀萍. 冠狀動脈微循環(huán)障礙的研究進(jìn)展[J]. 微循環(huán)血雜志,2013,23(4):60-61,65.

[2] Lanza GA. Cardiac syndrome X: a critical overview and future perspectives[J]. Heart,2007,93(2):159-66.

[3] 張武寧,胡著濤,高曉東,等. 麝香保心丸對合并高脂血癥心臟X綜合征患者的臨床療效[J]. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2013,5(3):285-7.

[4] 中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司. 中國常見心腦血管疾病診治指南[M]. 北京:科學(xué)出版社,2000:59-60.

[5] Halcox JP,Schenke WH,Zalos C,et al. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction[J]. Circulation,2002,106(6):653-8.

[6] 趙洋,張金國. 心臟X綜合征與血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述,2013,19(1):132-4.

[7] Takeda N,Maemura K,Horie S,et al. Thrombom odulin is a clock controlled gene in vascular endothelial cells[J]. J Biol Chem,2007,282(45):32561-7.

[8] 董炤,劉秀珍,劉從彬,等. 血栓調(diào)節(jié)蛋白的臨床研究進(jìn)展[J]. 安徽醫(yī)藥,2010,l14(4):383-4.

[9] 趙洋,張金國,尉希清. 心臟X綜合征與血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白、選擇素E的關(guān)系[J]. 臨床心血管病雜志,2013,29(6):411-3.

[10] 劉慧. 丹參有效成分在心血管藥理學(xué)研究中的應(yīng)用[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,17(34):5397-8.

[11] GB Wu,EX Zhou,DX Qing. TanshinoneⅡ(A) elicited vasodilation in rat coronary arteriole: roles of nitric oxide and potassium channels[J].Eur J Pharmacol,2009,617(13):102-7.

[12]吳永輝,吳立華,史哲. 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療心臟X綜合征的臨床觀察[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2013,11(8):909-10.

[13] Han SY,Li Hx,Ma X,et al. Protective effects of purified saffower extract on myocardial ischemia invitro[J]. Phytomedicine,2009,16(8):694-702.