尼可地爾聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療冠狀動(dòng)脈慢血流的臨床研究

彭慶奎 路瑋

冠狀動(dòng)脈慢血流(coronary slow flow, CSF)指除外冠心病、冠狀動(dòng)脈痙攣或擴(kuò)張、心肌病和瓣膜病等因素, 冠狀動(dòng)脈造影顯示血管管腔無(wú)明顯狹窄, 但造影劑到達(dá)遠(yuǎn)端延遲的現(xiàn)象,心絞痛或非典型胸痛患者CSF發(fā)生率為5.5%～34.0%［1,2］。對(duì)于CSF的機(jī)制還不明確, 目前認(rèn)為微血管病變、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、血管舒縮因子分泌失調(diào)和動(dòng)脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)與CSF有關(guān)。對(duì)CSF患者的研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素(APN)水平明顯低于正常人群［3］, 超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)高于正常人群［4］。本研究旨在探討CSF患者通過(guò)尼可地爾聯(lián)合通心絡(luò)治療后胸痛癥狀的改善及血漿APN及hs-CRP的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月～2013年12月在本院經(jīng)CAG診斷為CSF的42例患者, 其中男29例, 女13例, 平均年齡(54.6±9.3)歲；兩組患者年齡、性別、家族史、血壓、血脂、血糖水平等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：① CAG示冠狀動(dòng)脈狹窄>40%, 冠狀動(dòng)脈痙攣或瘤樣擴(kuò)張；②急性心肌梗死溶栓后、心肌病、心臟瓣膜病等；③肝、腎功能不全患者；④有明確的急、慢性感染者。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) CSF的診斷：①Gibson等［5］定義校正的TI-MI幀數(shù)(CTFC)是指造影劑完全進(jìn)入血管的第1幀為首幀,開始進(jìn)入血管末端分支的第1幀為末幀。以30 s的電影速度,記錄CTFC血流幀計(jì)數(shù)。前降支(LAD)和回旋支(LCX)分別采用右前斜位或左前斜位加足位投照, 右側(cè)冠狀動(dòng)脈(RCA)采用左前斜位加頭位投照。將造影劑開始至通過(guò)左前降支的幀數(shù)除以1.7得出CTFC［6］。②冠狀動(dòng)脈內(nèi)預(yù)先給予硝酸甘油, 采集速度校正為30幀/s, 正常計(jì)數(shù)幀數(shù)范圍為14～28幀,如CTFC<14幀, 則為快血流現(xiàn)象, 相當(dāng)于TIMI血流3級(jí)以上；如CTFC>40 則為慢血流現(xiàn)象, 相當(dāng)于TIMI血流2級(jí)。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療：拜阿司匹林100 mg,1次/d；阿托伐他汀20 mg,每晚1次；欣康20 mg, 2次/d。觀察組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾(喜格邁, 日本中外制藥株式會(huì)社生產(chǎn))5 mg, 3次/d；通心絡(luò)膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))2粒/次, 3次/d。患者均在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后第1天即開始服用相關(guān)藥物, 6個(gè)月后隨訪胸痛癥狀改善程度, 明確CTFC的改變, 觀察血APN及hs-CRP水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胸痛比較 據(jù)患者的主觀描述, 有效：胸痛完全緩解或緩解；無(wú)效：胸痛無(wú)改善。隨訪治療6個(gè)月后與入院時(shí)療效, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 校正的TIMI血流計(jì)數(shù)及下降程度的比較 觀察組治療后CTFC比治療前顯著降低(P<0.05)；觀察組與對(duì)照組治療后CTFC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后下降程度顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3 血漿APN及hs-CRP水平 治療后APN水平較前顯著升高(P<0.05), 治療后hs-CRP明顯減低(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者治療后胸痛癥狀改善情況(n,%)

表2 兩組患者治療前、后CTFC及下降程度的比較(±s)

表2 兩組患者治療前、后CTFC及下降程度的比較(±s)

注：與同組治療前比較, aP<0.05；與對(duì)照組比較, bP<0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 差值觀察組 21 37.29±8.93 20.32±7.52ab 18.05±0.91b對(duì)照組 21 36.96±9.31 35.12±8.36 2.36±0.82

表3 兩組患者治療前后血漿指標(biāo)改善幅度比較(±s, mg/L)

表3 兩組患者治療前后血漿指標(biāo)改善幅度比較(±s, mg/L)

注：與同組治療前比較, aP<0.05

組別 例數(shù) APN hs-CRP治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 21 3.35±0.71 7.09±0.76a 4.92±0.82 2.25±0.73a對(duì)照組 21 3.29±0.69 4.76±0.58 4.82±0.76 3.36±0.69

3 討論

1972年Tambe等［7］對(duì)有胸痛癥狀的患者行CAG后發(fā)現(xiàn),部分患者冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯狹窄, 僅表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈血流速度明顯減慢, 其發(fā)生率大約為1%。對(duì)CSF患者的觀察發(fā)現(xiàn)：主訴胸痛大約占74% , ECG有缺血改變的約66%, 僅14%的患者無(wú)任何臨床及客觀心電圖改變［8］。目前尚未明確CSF的發(fā)病機(jī)制, Erdogan等［9］研究顯示微血管病變或功能異常是導(dǎo)致CSF的重要原因。Pekdemir等［10］研究發(fā)現(xiàn)CSF患者ET-1與NO釋放失衡, ET-1明顯增高而NO水平下降, 使血管舒縮物質(zhì)失去平衡, 導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損。另外, 炎癥反應(yīng)及血小板活性及功能異常、動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗均參與了CSF的發(fā)病過(guò)程。

本研究中, 對(duì)CSF經(jīng)過(guò)尼可地爾聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療,胸痛癥狀改善顯著, 明顯提高CSF患者的血漿APN水平, 減低血漿hs-CRP水平。尼可地爾是一種具有類似硝酸酯類藥物特性的ATP敏感性鉀通道(KATP)開放劑。其擴(kuò)張血管的作用主要是通過(guò)以下二種機(jī)制：①可通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)K+外流, 降低Ca2+內(nèi)流, 降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度, 引起細(xì)胞膜超極化, 動(dòng)作電位時(shí)程縮短, 從而血管平滑肌松弛導(dǎo)致血管擴(kuò)張。②通過(guò)激活鳥苷酸環(huán)化酶, cGMP水平升高, 降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度, 最終使血管平滑肌松弛和血管舒張。通過(guò)上述機(jī)制,心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷減輕, 心室舒張末壓和肺毛細(xì)血管楔壓降低, 冠脈血流增加, 心肌缺血得到改善。實(shí)驗(yàn)研究表明,尼可地爾還具有抗心肌細(xì)胞凋亡的作用, 通過(guò)增加NO/cGMP依賴性機(jī)制, 激活線粒體K+-ATP通道來(lái)抑制心肌細(xì)胞中氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡［11,12］。

研究表明通心絡(luò)可保護(hù)血管內(nèi)皮功能, 維護(hù)心肌微血管完整［13］, 進(jìn)而心肌內(nèi)的微循環(huán)改善, 血流灌注速度增強(qiáng)。其機(jī)制在于通心絡(luò)能使患者的血中一氧化氮(NO)水平升高, 血漿內(nèi)皮素(ET)水平降低, 循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)計(jì)數(shù)減少。心肌代謝改善后, 心肌供血增加, 進(jìn)而使CSF得到緩解。

脂聯(lián)素(APN)是一種具有生物活性的蛋白質(zhì)激素, 由脂肪細(xì)胞合成并分泌。在脂肪及糖類代謝、血管內(nèi)皮分泌功能、動(dòng)脈平滑肌增殖和遷移、腫瘤壞死因子分泌等方面發(fā)揮作用。APN對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)有一定作用。hs-CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白, APN通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪組織hs-CRP的表達(dá), 降低hs-CRP濃度, 對(duì)冠心病起到重要的調(diào)節(jié)和抗炎、減少血栓形成等作用［14］。本研究顯示：CSF經(jīng)尼可地爾聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療, APN升高, hs-CRP減低, 心血管事件發(fā)生率降低, 顯示出對(duì)心血管的保護(hù)作用。

綜上所述, 通過(guò)尼可地爾聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療, 對(duì)CSF患者有較好的治療作用。其作用機(jī)制與擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠狀動(dòng)脈血流量、降低心肌氧耗、消除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、減輕冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊形成及改善微循環(huán)等作用有關(guān)。所以, 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,加用尼可地爾和通心絡(luò)膠囊, 能改善CSF, 值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］Hawkins BM, Stavrakis S, Rousan TA, et al.Coronary slow flow prevalence and clinical correlations.Circ J, 2012, 76(4):936-942.

［2］Arbel Y, Rind E, Banai S, et al.Prevalence and predictors of slow flow in angiographically normal coronary arteries.Clin Hemorheol Microcirc, 2012, 52(1):5-14.

［3］Selcuk H, Selcuk MT, Temizhan A, et al.Decreased plasma concentrations of adiponectin in patients with slow coronary flow.Heart and Vessels, 2009, 24(1):1-7.

［4］Li JJ, Qin XW, Li ZC, et al.Increased plasma C-reactive protein and interleukin-6 concentrations in patients with slow coronary flow.Clin Chim Acta, 2007, 385(1-2):43-47.

［5］Gibson CM, Schomig A.Coronary and myocardial angiograph:angiographic assessment of both epieardial perfusion.Circulation,2004, 109(25):3096-3105.

［6］Erbay AR, Turhan H, Senen K, et al.Documentation of slow coronary flow by the thrombolysis in myocardial infarction frame countin habitual smokers with angiographically normal coronary arteries.Heart Vessels, 2004, 19(6):271-274.

［7］Tambe AA, Demany MA, Zimmerman HA, et al.Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries: a new angiographic finding.Am Heart J, 1972, 84(1):66-71.

［8］馬長(zhǎng)生.冠心病介入治療—技術(shù)與策略.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2004:690-691.

［9］Erdogan D, Caliskan M, Gullu H, et al.Coronary flow reserve is impaired in patients with slow coronary flow.Atherosclerosis, 2007,191(1):168-174.

［10］Pekdemir H, Polat G, Cin VG, et al.Elevated plasma endothelin-1 levels in coronary sinus during rapid right atrial pacing in patients with slow coronary flow.Int J Cardiol, 2004, 97(1):35-41.

［11］Potenza MA, Gagliardi S, Nacci C, et al.Endothelial dysfunction in diabetes: from mechanisms to therapeutic targets.Curr Med Chem,2009,16(1):94-112.

［12］Xu J, Zou MH.Molecular insights and therapyeutic targets for diabetic endothelial dysfimction.Circulation, 2009, 120(13):1266-1286.

［13］楊躍進(jìn),張健,吳永健, 等.通心絡(luò)、卡維地洛、纈沙坦對(duì)兔急性心肌梗死晚期再灌注血管內(nèi)皮和微血管功能保護(hù)的對(duì)比研究 //高潤(rùn)霖.第七次全國(guó)心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集.北京:中華醫(yī)學(xué)會(huì), 2002:312-313.

［14］Otake H, Shite J, Shinke T, et al.Relation between plasma adiponectin, high-sensitivity C-reactive prortein, and coronary plaque components in patients with acute coronary syndome.Am J Cardiol, 2008, 101(1):1-7.