華蟾素對(duì)比白介素-2腹腔灌注治療濕熱型惡性腹水的臨床觀察＊

左明煥，胡凱文，周 琴，肖 俐，李泉旺，姜 敏，劉傳波，安 超，李 娟，孫 韜

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078)

惡性腹水［1］是晚期惡性腫瘤常見和難治的并發(fā)癥之一，是由于惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至腹膜引起腹腔內(nèi)異常體液的潴留，常見于胃癌、胰腺癌、直結(jié)腸癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌等，中位生存期僅為6個(gè)月，1年生存率小于10%，嚴(yán)重影響患者的生存期及生存質(zhì)量，因此有效控制惡性腹水已成為腫瘤治療中亟待解決的問題之一。

我科從2010年開始觀察華蟾素腹腔灌注治療惡性腹水的臨床療效及不良反應(yīng)，取得了較好的療效，尤其對(duì)于濕熱型惡性腹水療效更佳［2］，突出了中醫(yī)辨證論治理論的指導(dǎo)意義，但缺乏臨床隨機(jī)對(duì)照研究。因此，從2012年6月至2013月3月我們應(yīng)用單中心、前瞻性、開放性、隨機(jī)對(duì)照的研究方法，以3∶1的比例使用華蟾素、白介素-2腹腔灌注治療濕熱型惡性腹水患者共60例，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例入組患者均為于我院腫瘤科住院確診為濕熱型惡性腹水患者，治療組45例，對(duì)照組15例，卡氏評(píng)分在40～70分之間。其中男37例，女23例，年齡分布范圍26～87歲，老年患者(≥65歲)28例;病種方面胃癌15例，結(jié)直腸癌17例，胰腺癌8例，肝癌2例，肺癌3例，卵巢癌9例，子宮內(nèi)膜癌6例;入組患者中大量腹水40例，中量腹水22例。

1.2 治療方法

本研究采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，根據(jù)既往研究60%患者經(jīng)華蟾素腹腔灌注后出現(xiàn)腹痛［3］，因此本研究治療組中加入利多卡因10 ml以對(duì)癥緩解患者腹痛。治療組給予華蟾素腹腔灌注(華蟾素注射液50 ml+利多卡因10 ml+生理鹽水500 ml)，對(duì)照組給予白介素-2腹腔灌注(白細(xì)胞介素-2注射液40萬單位+生理水500 ml)，藥物經(jīng)引流管緩慢滴入腹腔后，囑患者左右翻身以促進(jìn)藥物充分吸收。每周給予藥物灌注2次，每2周為1個(gè)療程，1個(gè)療程后隨訪1個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 濕熱型惡性腹水判定標(biāo)準(zhǔn) 由于目前尚無惡性腹水局部辨證標(biāo)準(zhǔn)，故依據(jù)《素問·至真要大論》及《中醫(yī)基礎(chǔ)理論》、《中醫(yī)診斷學(xué)》中關(guān)于“陰與陽(yáng)”、“寒與熱”的理論制定下述標(biāo)準(zhǔn)。主癥:①惡性腹水顏色為赤色和鮮明如橘皮的黃色;②腹部局部感覺脹滿、發(fā)熱。次癥:①惡性腹水稠厚濃濁、不均質(zhì);②惡性腹水氣味酸腐臭穢;③腹部皮溫偏熱，喜涼拒按(同時(shí)具備2個(gè)主癥和1項(xiàng)以上次癥方可診斷)。

1.3.2 腹水量的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考2009年1月刊登于European Journal of Cancer的RECIST修訂版療效判定標(biāo)準(zhǔn)制定:完全緩解(CR):腹水完全消失，持續(xù)4周以上;部分緩解(PR):腹水減少50%以上，并持續(xù)4周以上;未完全緩解(NC):腹水減少不足50%，并持續(xù)4周以上;無效(PD):腹水無吸收或增加。治療有效率=［(CR+PR+NC例數(shù))/總例數(shù)］×100%。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考卡氏體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，治療前后評(píng)分差值增加10分以上為提高;變化不足10分為穩(wěn)定;差值減少10分以上為降低。

1.3.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考美國(guó)國(guó)家癌癥研究所NCI-CTC4.0藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.5 腹水中腫瘤標(biāo)記物、紅細(xì)胞水平變化評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 由于目前國(guó)內(nèi)外尚無官方評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因此課題組成員自擬以下等級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，以便直觀表達(dá)數(shù)據(jù)的變化幅度。0分:檢測(cè)數(shù)據(jù)較治療前增加;1分:較治療前減少 ＜25%;2分:減少25% ～49%;3分:減少50% ～74%;4分:減少≥75%;5分:檢測(cè)數(shù)據(jù)恢復(fù)正常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件并建立數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

2.1.1 腹水量變化 治療組完全緩解2例，部分緩解13例，未完全緩解15例，無效15例，有效率66.7%;對(duì)照組完全緩解0例，部分緩解3例，未完全緩解4例，無效8例，有效率46.7%，明顯低于治療組。治療前后2組間腹水量變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023＜0.05)。

表1 治療前后腹水量變化情況

2.1.2 腫瘤標(biāo)記物(TM)變化 華蟾素組TM水平下降超過50%占53.3%，較白介素-2組40%下降比率更為明顯，治療前后2組間腹水中TM水平變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039＜0.05)。

表2 治療后腹水中異常TM水平變化

2.2 卡氏評(píng)分情況

華蟾素組在治療前后與隨訪之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);白介素組在治療前后與隨訪之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療前后KPS評(píng)分差值在治療組和對(duì)照組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.523＞0.05);隨訪中2組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.523＞0.05)。因此，藥物灌注治療對(duì)行為狀況的改善影響較小。

表3 治療前后KPS比較(±s)

表3 治療前后KPS比較(±s)

組 別 治療前 治療第14天 隨訪華 蟾 素51.09 ±9.94 54.78 ±11.50 55.21 ±11.50白 介 素-2 51.33 ±9.90 52.67 ± 9.61 57.33 ± 9.61

2.3 不良反應(yīng)

華蟾素組的主要不良反應(yīng)為疼痛、惡心嘔吐及腹瀉，還有1例發(fā)生陰囊水腫，考慮為腹水壓迫、淋巴管堵塞引起，與華蟾素灌注無直接關(guān)系。白介素-2組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、惡心嘔吐，發(fā)生率較治療組高，且不良反應(yīng)積分變化在2組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037＜0.05)。

3 討論

惡性腹水屬中醫(yī)學(xué)“臌脹”范疇，最早見于《靈樞·水脹》有“腹脹身皆大，大與膚脹等也，色蒼黃，腹筋起，此其候也”?！鹅`柩·水脹》有“足脛腫，腹乃大，其水已成矣。以手按其腹，隨手而起，如裹水之狀，此其候也”，表明其以腹部膨大如水囊一樣、按之不凹陷、隨手而起為特征。有關(guān)本病的病因病機(jī)，喻嘉言《醫(yī)門法律》中認(rèn)識(shí)到癥積日久可致臌脹:“凡有癥瘕、積塊、痞塊，即是脹病之根”。有關(guān)本病的證型，腫瘤患者全身、局部辨證多不統(tǒng)一［4］，全身多虛多寒、局部則多實(shí)多熱?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗分?“諸脹腹大，皆屬于熱……諸病有聲，鼓之如鼓，皆屬于熱……水液渾濁，皆屬于熱”，故惡性腹水局部證候多為濕熱證，腫瘤的形成又與毒邪密切相關(guān)，以性寒有毒的華蟾素注射液腹腔灌注治療局部辨證為濕熱毒證的惡性腹水證型與治則達(dá)到統(tǒng)一，符合中醫(yī)辨證論治的治病原則，故取得了較好的臨床療效。

西醫(yī)方面，惡性腹水形成的具體機(jī)制可總結(jié)如下［5］:①腹膜受腫瘤侵犯:腹膜毛細(xì)血管在血管活性物質(zhì)的刺激下大量增生，但新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增高，造成大量血液成分滲出;②膈下淋巴管阻塞:淋巴回流受阻并潴留于腹腔形成惡性腹水;③低蛋白血癥:晚期腫瘤患者常伴有營(yíng)養(yǎng)不良和肝功能損害，加之腫瘤的消耗以及引流腹水造成的蛋白丟失，使人體血清有效白蛋白水平降低，血漿外滲入腹腔形成腹水。

華蟾素注射液［6］為我國(guó)傳統(tǒng)藥材中華大蟾蜍陰干全皮制成的水溶性注射液，具有清熱解毒、利水消腫、化瘀潰堅(jiān)等作用，已廣泛用于多種惡性腫瘤的治療［7］?，F(xiàn)代研究證明，華蟾素注射液藥性為偏寒性［8］，其活性成分分為極性與非極性成分2種，極性組分為水溶性的吲哚類生物堿物質(zhì)，非極性組分為親脂性的蟾毒內(nèi)酯類物質(zhì)，前者主要作用于血管，后者主要為直接抗腫瘤作用［9］。結(jié)合本次臨床觀察的相關(guān)數(shù)據(jù)推測(cè)，華蟾素注射液腹腔灌注治療惡性腹水的可能機(jī)制為:①華蟾素注射液直接殺滅腫瘤細(xì)胞［10］，縮小腫塊體積，減少腫瘤本身對(duì)淋巴管的阻塞，促進(jìn)淋巴回流和腹水正?；亓髟黾?，使潴留于腹腔的液體減少;②有研究報(bào)道［11］，蟾毒靈具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、抗血管生成的活性，且作用機(jī)制與華蟾素降低瘤內(nèi)VEGF及血管內(nèi)皮細(xì)胞膜VEGFR-2(KDR)蛋白表達(dá)、調(diào)控與腫瘤血管生成的有關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。另本課題組既往臨床觀察［3］發(fā)現(xiàn)，華蟾素注射液胸腹腔灌注治療可顯著降低血性胸腹腔水中的紅細(xì)胞濃度，尤其是血性腹水。因此，可以推測(cè)華蟾素注射液通過抑制腫瘤分泌血管活性物質(zhì)如VEGF，最終降低腹腔血管通透性，使血性成分滲出減少，達(dá)到抑制惡性腹水的作用;③華蟾素注射液直接收縮腹腔動(dòng)靜脈，使得血管通透性降低，血性成分滲出減少;④華蟾素注射液使腹腔局部血管萎縮，或抑制腹腔腫瘤新生血管生成，使腹腔總體血管床面積降低，血性成分滲出減少［12］。白介素-2為細(xì)胞因子，主要由CD4+和CD8+細(xì)胞產(chǎn)生，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，能促進(jìn)T細(xì)胞核自然殺傷細(xì)胞NK等免疫效應(yīng)細(xì)胞的增殖與分化，激活殺傷細(xì)胞 LAK以及單核/巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其抗癌活性［13］。另有研究報(bào)道，白介素-2可增強(qiáng)血管通透性，有助于腫瘤進(jìn)一步攝取超抗原及效應(yīng)細(xì)胞，通過改變膜的通透性而使腹水消退［14］。白介素-2臨床也常用于惡性腹水的治療，有一定療效，適用于中晚期病人腹水的治療，但其副作用可見高熱等，部分患者難以接受。

本研究在“局部辨證、局部治療”的原則上，根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》等醫(yī)學(xué)經(jīng)典記載以及研究者長(zhǎng)期臨床觀察，選取濕熱型惡性腹水作為研究對(duì)象，進(jìn)一步治療則在以上辨證基礎(chǔ)上以“寒者熱之”的治療原則為指導(dǎo)，以“性寒”的華蟾素注射液腹腔灌注治療濕熱型惡性腹水，并取得較好療效。從2組數(shù)據(jù)對(duì)比結(jié)果來看，華蟾素注射液較白介素-2在控制腹水量、降低腹水中腫瘤標(biāo)記物水平有明顯優(yōu)勢(shì)，同時(shí)不良反應(yīng)相對(duì)較小，因此華蟾素腹腔灌注治療濕熱型惡性腹水值得進(jìn)一步臨床推廣及使用。

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