他克莫司二聯(lián)與三聯(lián)用藥對(duì)肝移植術(shù)后患者的有效性和安全性觀察

楊俏容，肖佩玉，吳雄梅，曾碧紅

(1.廣州醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，廣東廣州510150;2.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東廣州510630)

機(jī)體對(duì)內(nèi)外的各種致病因子有著非常完善的防御機(jī)制，其中對(duì)外來物如細(xì)菌、病毒、異物等“異己成分”的重要作用，就是攻擊、破壞、清除，正常情況下，這是對(duì)機(jī)體的一種保護(hù)機(jī)制。然而肝移植后，供肝作為一種異物被機(jī)體識(shí)別，并將動(dòng)員機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)起針對(duì)移植物的攻擊、破壞和清除。此時(shí)排斥反應(yīng)對(duì)機(jī)體而言就成了破壞性的。一旦發(fā)生排斥反應(yīng)，移植肝將會(huì)受到損傷，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致移植肝功能的喪失，危及生命安全。他克莫司(FK506)是由放線菌Streptomyces tsukubaensis產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類物，是一種強(qiáng)效免疫抑制劑和淋巴細(xì)胞增殖的有效抑制劑［1－2］。近年，他克莫司已成功地應(yīng)用于肝移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的基礎(chǔ)治療。臨床已形成“三聯(lián)”或“二聯(lián)”的用藥模式，“三聯(lián)”即:他克莫司+嗎替麥考酚酯(或硫唑嘌呤)+潑尼松，“二聯(lián)”即他克莫司+潑尼松。筆者就2006年1月—2011年1月收治入院的肝移植受者40例分別采用FK506進(jìn)行二聯(lián)與三聯(lián)免疫抑制劑治療，旨在分析其臨床有效性和安全性，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 肝移植受者40例，均為尸體供肝ABO血型相符，本研究實(shí)驗(yàn)通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核后批準(zhǔn)，患者及家屬均知情并同意。排除術(shù)前有感染、高血壓、糖尿病者。納入標(biāo)準(zhǔn):肝移植術(shù)后治療方案均得到患者接受，且患者心腎功能穩(wěn)定。其中男31例，女9例;年齡21～62(41.9±4.9)歲;原發(fā)病:原發(fā)性肝癌12例，肝硬化失代償期19例，慢性重型乙型病毒肝炎9例;所有患者術(shù)前乙型肝炎表面抗原(HB-sAg)陽性。40例患者隨機(jī)分為2組，他克莫司+潑尼松組(二聯(lián)組)20例和他克莫司+嗎替麥考酚酯(或硫唑嘌呤)+潑尼松組(三聯(lián)組)20例，2組患者性別、年齡、原發(fā)病等一般資料比較無顯著性差異(P均＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法 二聯(lián)療法:他克莫司(由愛爾蘭藤澤藥品有限公司生產(chǎn)，批號(hào):1C5773A)，初始劑量為0.1 mg/(kg·d)，2次/d口服，血藥濃度維持在5～10 μg/L 24周，部分緩解者繼續(xù)維持該濃度給藥24周，完全緩解患者血藥濃度減至3～6 μg/L，維持24周，無反應(yīng)者退出實(shí)驗(yàn)。潑尼松0.8～1.0 mg/(kg·d)，每2周減原量的10%，至0.5 mg/(kg·d)，并將2 d藥量改為隔天1次頓服，持續(xù)應(yīng)用半年，然后2周減少10%至維持量(隔天0.4 mg/(kg·d))維持治療6個(gè)月，并逐漸減量停藥。三聯(lián)組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用嗎替麥考酚酯1.5 g/d。

1.3 觀察指標(biāo) 采用酶標(biāo)法監(jiān)測(cè)2組用藥后各時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，觀察2組用藥過程中急性排斥反應(yīng)發(fā)生率及移植肝生存率，并對(duì)消化道癥狀、新發(fā)高血壓、新發(fā)糖尿病、周圍神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、感冒及上呼吸道癥狀、皮疹、肝功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生情況，收集患者術(shù)后第1天、第7天、第15天、第1個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月血常規(guī)(血紅蛋白(Hb)、外周血白細(xì)胞(WBC)、血小板(Plt))、肝功能(血清膽紅素(TBil)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT))、血三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)及Tac的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS 8.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Fisher精確卡方檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度比較 三聯(lián)組第1個(gè)月、第2—3個(gè)月、第4—6個(gè)月的血藥濃度均明顯低于二聯(lián)組，2組比較有顯著性差異(P＜0.05)，2組治療方案各階段濃度比較，見表2。

表2 2組治療方案各階段濃度比較(±s，μg/L)

表2 2組治療方案各階段濃度比較(±s，μg/L)

組別 n 第1個(gè)月 第2—3個(gè)月 第4—6個(gè)月二聯(lián)組20 11.59 ±4.92 10.58 ±2.23 9.43 ±1.92三聯(lián)組 20 10.22 ±2.38 8.66 ±2.48 7.42 ±3.00 P 0.018 0.003 0.043

2.2 2組各時(shí)間點(diǎn)血常規(guī)、肝功能及血脂水平比較 三聯(lián)組治療3個(gè)月后ALT水平明顯低于二聯(lián)組(P＜0.05);三聯(lián)組術(shù)后用藥第1天Hb水平明顯低于二聯(lián)組(P＜0.05);三聯(lián)組術(shù)后第15天和第1個(gè)月Plt水平明顯低于二聯(lián)組(P均＜0.05);三聯(lián)組術(shù)后用藥第3個(gè)月TC水平明顯低于二聯(lián)組(P＜0.05);2組血常規(guī)、肝功能、血脂等其他指標(biāo)比較均無明顯差異;2組各時(shí)間點(diǎn)移植肝功能、血常規(guī)、血脂指標(biāo)變化見表3～5。

表3 2組各時(shí)間點(diǎn)移植肝功能指標(biāo)變化(±s)

表3 2組各時(shí)間點(diǎn)移植肝功能指標(biāo)變化(±s)

注:①與二聯(lián)組比較，P ＜0.05。

時(shí)間 組別 n ALT/(IU/L) AST/(IU/L) TBil/(μmol/L)術(shù)后第1天二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 352±189 465±453 504±460 659±478 91±55 130±94術(shù)后第7天二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 124±93 177±152 54±39 71±58 87±72 78±65術(shù)后第15天二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 195±187 170±195 52±35 72±84 78±103 43±31術(shù)后1個(gè)月二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 99±85 77±70 41±27 49±50 49±65 42±82術(shù)后3個(gè)月二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 64±50 28±24①40±22 36±23 22±11 28±47術(shù)后6個(gè)月二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 53±39 43±45 52±50 40±44 22±37 19±7

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 三聯(lián)組共發(fā)生不良反應(yīng)11例次，二聯(lián)組發(fā)生25例次(有2種及以上不良反應(yīng)發(fā)生在同一例患者情況7例)，2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較有顯著性差異(χ2=3.862，P ＜0.05)，見表 6。

2.4 急性排斥反應(yīng)發(fā)生情況 二聯(lián)組發(fā)生急性排斥反應(yīng)6例(30%)，三聯(lián)組發(fā)生急性排斥反應(yīng)2例(10%)，2組比較有顯著性差異(χ2=4.02，P ＜0.05)。

2.5 肝存活率發(fā)生情況 術(shù)后6個(gè)月人/肝存活率分別為二聯(lián)組16例(80%)，三聯(lián)組19例(95%)，2組比較有顯著性差異(χ2=3.58，P ＜0.05)。

3 討 論

正常人體中存在著一道抵御外界病原微生物的屏障，稱之為免疫系統(tǒng)。它具有自我保護(hù)功能，也就是常說的免疫功能。它能識(shí)別侵入人體的異物，并能引導(dǎo)人體的吞噬細(xì)胞將異物殺滅和排除，因此對(duì)于正常人來說，免疫系統(tǒng)是非常重要的。但是對(duì)于肝移植康復(fù)者就不同了，當(dāng)接受了肝臟移植手術(shù)后，對(duì)身體而言，移植的肝臟就是一個(gè)異物，體內(nèi)的免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)其進(jìn)行攻擊，就像殺滅病原微生物那樣［3］。這種人體對(duì)抗移植肝的反應(yīng)就是排斥反應(yīng)，它是導(dǎo)致術(shù)后移植肝喪失功能的最主要的原因［4］。為了保護(hù)移植肝臟不被人體免疫系統(tǒng)所排斥，使其能夠長(zhǎng)期存活，必須服用免疫抑制劑，在一定程度上抑制身體的免疫功能，使身體不發(fā)生排斥反應(yīng)或減輕排斥反應(yīng)的嚴(yán)重程度［5］。

表4 2組各時(shí)間點(diǎn)血常規(guī)變化(±s)

表4 2組各時(shí)間點(diǎn)血常規(guī)變化(±s)

注:①與二聯(lián)組比較，P ＜0.05。

時(shí)間 組別 n Hb/(g/L) WBC/109L－1 Plt/109L －1術(shù)后第1天 二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 98±18 89±19①9.55 ±7.85 8.80 ±6.76 70±54 47±39術(shù)后第7天 二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 106±14 99±11 11.94 ±5.06 10.08 ±2.79 76±86 40±18①術(shù)后第15天 二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 106±11 100±9 11.98 ±5.19 10.23 ±4.63 197±123 134±89①術(shù)后1個(gè)月 二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 109±15 106±10 6.60 ±2.92 7.26 ±3.99 200±97 158±89①術(shù)后3個(gè)月 二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 129±21 133±13 6.42 ±2.24 5.29 ±2.00 132±83 134±71術(shù)后6個(gè)月 二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 125±25 129±16 6.15 ±2.54 5.15 ±2.03 121±74 128±60

表5 2組各時(shí)間點(diǎn)血脂水平變化(±s，mmol/L)

表5 2組各時(shí)間點(diǎn)血脂水平變化(±s，mmol/L)

注:①與二聯(lián)組比較，P ＜0.05。

時(shí)間 組別 n TC TG術(shù)后第1天 二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 2.60 ±0.83 2.51 ±0.88 0.54 ±0.24 0.57 ±0.76術(shù)后第7天 二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 3.02 ±1.13 3.00 ±0.83 1.72 ±1.07 2.36 ±1.88術(shù)后第15天 二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 1.13 ±1.00 3.57 ±0.82 1.79 ±0.64 1.75 ±0.62術(shù)后1個(gè)月 二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 3.98 ±1.30 4.17 ±0.80 1.73 ±0.84 1.65 ±0.57術(shù)后3個(gè)月 二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 5.25 ±1.16 4.39 ±1.05①1.44 ±0.82 1.75 ±0.69術(shù)后6個(gè)月 二聯(lián)組三聯(lián)組20 20 5.25 ±2.15 4.53 ±1.14 1.68 ±0.90 1.38 ±0.58

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

肝移植手術(shù)后如果不合理使用免疫抑制治療會(huì)發(fā)生排斥反應(yīng)從而導(dǎo)致移植失敗，肝移植后免疫抑制劑多數(shù)情況下都是聯(lián)合使用，常用的是二聯(lián)方案，即糖皮質(zhì)激素加環(huán)孢菌素或他克莫司［6］。對(duì)于有的患者，如果反復(fù)發(fā)生排斥反應(yīng)或因患者不能耐受鈣調(diào)節(jié)蛋白抑制劑所造成的不良反應(yīng)，可以使用三聯(lián)方法，即在二聯(lián)方案基礎(chǔ)上再加入嗎替麥考酚酯。本研究中同種肝移植患者使用FK506進(jìn)行二聯(lián)與三聯(lián)免疫抑制劑治療，結(jié)果顯示三聯(lián)組患者第1個(gè)月、第2—3個(gè)月、第4—6個(gè)月的血藥濃度均明顯低于二聯(lián)組;觀察期內(nèi)證實(shí)的急性排斥反應(yīng)、不良事件或不良反應(yīng)的發(fā)生率二聯(lián)組高于三聯(lián)組。說明FK506三聯(lián)用藥與二聯(lián)用藥相比可降低急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，增加對(duì)移植肝的保護(hù)，同時(shí)不增加毒副作用。

另外，由于肝移植患者的原發(fā)疾病不同，患者的全身情況也千差萬別，因此，手術(shù)后的免疫抑制方案也應(yīng)該考慮個(gè)體化特點(diǎn)，主要原則應(yīng)該是:腎功能不全的患者盡量減少鈣調(diào)節(jié)蛋白的用量，而加用賽尼哌等使用。對(duì)于丙型肝炎患者，為防止手術(shù)后丙肝復(fù)發(fā)，應(yīng)該避免使用OKT3，同時(shí)盡量早撤除糖皮質(zhì)激素。對(duì)于非腫瘤患者，可以給予相對(duì)強(qiáng)的免疫抑制劑方案，以保證患者的長(zhǎng)期生存效果，而對(duì)于腫瘤患者而言，特別是晚期肝癌患者肝移植手術(shù)后，免疫抑制劑的使用應(yīng)該盡量少，從而延長(zhǎng)患者腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間，減少復(fù)發(fā)率。

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