不同劑量川芎嗪注射液治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察

蔣金財(cái)

(吉林省柳河縣婦幼保健院，吉林柳河135300)

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)主要由新生兒在圍產(chǎn)期發(fā)生宮內(nèi)窘迫、窒息缺氧等因素所引起，也包括其他原因引起的腦損害，一旦發(fā)病即可造成不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，且病死率及后遺癥遺留率均較高，尤其是腦性癱瘓、智力低下、腦積水、癲癇等永久性神經(jīng)損傷，對(duì)小兒的正常發(fā)育帶來(lái)極大障礙［1］。HIE的病因病機(jī)較為復(fù)雜，目前臨床上對(duì)于該病的治療主要為積極供氧、維持血壓穩(wěn)定、糾正酸堿代謝紊亂、控制驚厥及腦水腫等，且預(yù)防重于治療。川芎嗪是從中藥川芎的根莖中提取出的一種吡嗪生物堿，具有活血化瘀、理氣的功效，西醫(yī)理論認(rèn)為該藥可抗血小板聚集，擴(kuò)張小動(dòng)脈，改善微循環(huán)，且不良反應(yīng)較少，因此在缺血性腦血管疾病的臨床應(yīng)用中十分廣泛［2－3］。但是，新生兒的組織器官發(fā)育尚未完善，用藥劑量更應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)考慮。2011年2月—2013年2月，筆者觀察了不同劑量川芎嗪注射液治療新生兒HIE的療效，并初步驗(yàn)證藥物作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上述時(shí)期本院兒科收治的HIE新生兒78例，均經(jīng)腦CT掃描證實(shí)為HIE，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)文獻(xiàn)［4］。男42例，女36例;體質(zhì)量1 500 ～4 000(2 830.51 ±84.93)g;胎齡38～42(40.21±1.6)周;日齡1～3(1.52±0.44)d;HIE分度:輕度23例，中度42例，重度13例;母體狀況:宮內(nèi)窘迫53例，臍帶繞頸16例，胎盤因素9例;分娩方式:自然分娩23例，剖宮產(chǎn)55例。將上述78例患兒按照入院順序隨機(jī)分為A組及B組，每組39例，2組患兒的性別構(gòu)成、體質(zhì)量、胎齡、日齡、HIE病情程度、母體狀況及分娩方式等具有可比性。另選擇同期在我院分娩的正常足月新生兒30例作為正常對(duì)照組，男17例，女13例;日齡1 ～3(1.58±0.42)d;出生時(shí) Apgar評(píng)分在8～10分。正常對(duì)照組新生兒的性別比例、日齡與A、B 2組比較無(wú)顯著性差異。

1.2 治療方法 A、B 2組患兒入住兒科確診后，立即給予吸氧、保暖、甘露醇降顱壓、苯巴比妥控制驚厥、納洛酮消除腦干癥狀、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等常規(guī)綜合治療。在此基礎(chǔ)上，A組給予川芎嗪注射液4 mg/kg+生理鹽水50 mL靜脈滴注，B組給予川芎嗪注射液8 mg/kg+生理鹽水50 mL靜脈滴注，2組均1次/d，輕度患兒治療10 d，中度患兒治療14 d，重度患兒治療21～28 d。

1.3 主觀及客觀觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計(jì)患兒接受治療后意識(shí)恢復(fù)、驚厥停止、前囟張力恢復(fù)、原始反射恢復(fù)、肌張力恢復(fù)及腦水腫消失時(shí)間。②采用新生兒20項(xiàng)神經(jīng)行為評(píng)分方法(NBNA)評(píng)價(jià)患兒接受治療前及治療3，7，14 d時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況。NBNA包括5個(gè)方面內(nèi)容，即行為能力、被動(dòng)肌張力、主動(dòng)肌張力、原始反射和一般評(píng)估共20項(xiàng)，滿分40分。③分別采集3組新生兒清晨空腹靜脈血3 mL，進(jìn)行血清肌酸激酶腦型同工酶(CK－BB)、血漿神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、紅細(xì)胞總鈣量(EryCaT)、一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)檢測(cè)。④治療期間詳細(xì)記錄患兒出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。療程結(jié)束后對(duì)患兒進(jìn)行6個(gè)月～1 a的隨訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 A、B 2組患兒癥狀恢復(fù)時(shí)間 B組意識(shí)恢復(fù)、驚厥停止、前囟張力恢復(fù)、原始反射恢復(fù)、肌張力恢復(fù)及腦水腫消失的時(shí)間較A組顯著縮短(P均＜0.01)，見(jiàn)表1。

表1 A、B 2組患兒癥狀恢復(fù)時(shí)間(±s，d)

表1 A、B 2組患兒癥狀恢復(fù)時(shí)間(±s，d)

組別 意識(shí)恢復(fù) 驚厥停止 前囟張力恢復(fù) 原始反射恢復(fù) 肌張力恢復(fù) 腦水腫消失A 組 2.52±0.39 1.28±0.35 2.89±0.49 4.86±0.55 5.01±0.60 3.22±0.54 B 組 2.10±0.51 1.05±0.39 2.43±0.75 4.28±0.46 4.61±0.64 2.84±0.59 P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.2 A、B 2組NBNA評(píng)分比較 A、B 2組NBNA評(píng)分治療前比較無(wú)顯著性差異，治療3 d、7 d、14 d后均較治療前有不同程度的提高。治療3 d時(shí)2組比較無(wú)顯著性差異，治療7 d、14 d時(shí)B組顯著高于A組(P均＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 A、B 2組NBNA評(píng)分比較(±s，分)

表2 A、B 2組NBNA評(píng)分比較(±s，分)

組別 n 治療前 治療3 d時(shí) 治療7 d時(shí) 治療14 d時(shí)A 組 39 29.41 ±2.86 30.24 ±3.12 32.35 ±3.45 33.56 ±1.98 B 組 39 29.84 ±3.05 31.05 ±2.69 33.95 ±3.59 34.52 ±1.39 P ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 3組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查結(jié)果比較 A、B 2組患兒各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查結(jié)果與正常對(duì)照組比較均有顯著性差異(P均＜0.01)。經(jīng)過(guò)治療后，A、B 2組均較治療前有不同程度的改善，且B組的改善幅度顯著大于A組。見(jiàn)表3。

表3 3組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查結(jié)果比較(±s)

表3 3組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查結(jié)果比較(±s)

注:①與正常對(duì)照組比較，P＜0.01;②與 B 組比較，P ＜0.01;③與 B 組比較，P ＜0.05。

組別 n 時(shí)間 CK－BB/(IU/L)NSE/(ug/L)EryCaT/(ng/L)NO/(mmol/L) SOD/(kIU/L) MDA/(mmol/L)A組 39 治療前療程結(jié)束時(shí)48.56 ±5.69①35.36 ±3.22②32.56 ±2.52①22.35 ±2.56②5.52 ±0.95①4.23 ±1.05③310.53 ±85.39①198.53 ±58.06③855.69 ±152.04①905.63 ±61.53②18.36 ±5.96①11.05 ±2.20③B組 39 治療前療程結(jié)束時(shí)47.82 ±5.05①29.25 ±3.14 33.05 ±2.39①15.27 ±3.10 5.80 ±0.89①3.68 ±0.89 322.05 ±89.52①165.23 ±55.05 860.54 ±123.96①981.56 ±53.59 18.52 ±6.04①9.82 ±2.16正常對(duì)照組 30 14.35 ±5.36 11.82 ±2.23 3.42 ±1.10 62.32 ±12.86 982.56 ±115.40 5.93 ±1.53

2.4 藥物不良反應(yīng)及隨訪 2組患兒在治療期間均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，肝腎功能、血常規(guī)檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，最終A組死亡2例(5%)，B組死亡1例(3%)。78例患兒中有1例失訪(B組)，其余77例均獲得6個(gè)月以上的隨訪。A組出現(xiàn)腦癱1例，癲癇2例，智力低下1例，后遺癥發(fā)生率為10%;B組出現(xiàn)腦癱1例，癲癇2例，未發(fā)現(xiàn)智力低下者，后遺癥發(fā)生率為8%。2組患兒病死率、后遺癥發(fā)生率比較均無(wú)顯著性差異。

3 討 論

HIE的疾病本質(zhì)為缺血再灌注損傷，而腦水腫、神經(jīng)系統(tǒng)損傷是其重要的病理變化。新生兒發(fā)生HIE時(shí)，由于腦組織缺氧缺血較為嚴(yán)重，可能激發(fā)β－內(nèi)啡肽等大量阿片類物質(zhì)的釋放，介導(dǎo)腦組織損傷，進(jìn)一步激發(fā)內(nèi)皮素的釋放，而大量?jī)?nèi)皮素的釋放可迅速增強(qiáng)血管收縮力，導(dǎo)致腦組織供血及供氧的嚴(yán)重不足［5］。另外，HIE發(fā)病早期，微動(dòng)脈內(nèi)腦組織缺血區(qū)的白細(xì)胞附壁數(shù)量顯著提高，從而顯著減弱微動(dòng)脈的斷裂應(yīng)力，增加其黏附性，這也可能導(dǎo)致腦組織缺血區(qū)的微循環(huán)障礙進(jìn)一步惡化。但是對(duì)于HIE復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，至今還未得到確切的闡述。

發(fā)生腦損傷時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞病理性水腫、壞死，NSE通過(guò)破損的細(xì)胞膜漏出，因此血液中NSE的含量顯著升高可作為腦損傷的判斷標(biāo)準(zhǔn)之一［6］。CK－BB的靈敏度較高，在腦組織損傷時(shí)可迅速?gòu)哪X部神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中釋放入血，也可作為腦損傷的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。本研究發(fā)現(xiàn)HIE患兒NSE及CK－BB顯著升高。另外，鈣離子平衡的紊亂也是導(dǎo)致腦組織缺氧缺血的重要因素之一，本研究中HIE患兒的EryCaT水平亦顯著高于正常新生兒，并且與NSE及CK－BB相似，其水平隨著治療的進(jìn)行逐漸恢復(fù)。

血漿及腦組織中氧自由基及NO在HIE患兒的發(fā)病和進(jìn)展過(guò)程中起著重要作用，NO參與神經(jīng)毒作用，擾亂人體正常的細(xì)胞代謝，從而激發(fā)炎性物質(zhì)的釋放;同時(shí)，HIE患兒體內(nèi)酶合成障礙，氧自由基大量合成，使得體內(nèi)防御物質(zhì)SOD被大量消耗，導(dǎo)致對(duì)氧自由基的清除能力減弱，氧自由基則可以肆意破壞神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，損傷血腦屏障，引發(fā)腦水腫、腦組織壞死，從而進(jìn)一步加重腦損傷。本研究結(jié)果顯示，HIE患兒血液中NO及MDA的水平均較正常新生兒顯著升高，而SOD水平顯著下降，提示HIE的發(fā)病和進(jìn)展過(guò)程中自由基損傷的作用。

川芎嗪是從川芎中提取的有效單體成分，它在人體內(nèi)的吸收較為完全，容易通過(guò)血腦屏障，并能在腦組織內(nèi)維持穩(wěn)定而持久的治療作用。對(duì)于川芎嗪治療HIE新生兒的作用機(jī)制，國(guó)內(nèi)許多專家已進(jìn)行了臨床及實(shí)驗(yàn)研究，總結(jié)分析主要有以下幾種途徑:首先為抑制鈣超載。該藥為鈣通道阻滯劑，可使HIE患兒體內(nèi)鈣離子內(nèi)流減少，阻斷其導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的重要通道。其次為清除自由基。該藥可抑制過(guò)氧化物形成，使自由基清除障礙得以遏制，進(jìn)而促進(jìn)有效因子對(duì)受損神經(jīng)組織的修復(fù)［7］。另外，該藥還對(duì)腦組織缺血區(qū)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)具有強(qiáng)烈的抑制作用，可有效改善微循環(huán)，增加腦血流，減輕腦水腫［8］。

本研究結(jié)果提示，8 mg/kg劑量的川芎嗪組患兒神經(jīng)癥狀恢復(fù)時(shí)間顯著短于4 mg/kg劑量組，治療7 d、14 d時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況也優(yōu)于后者，說(shuō)明川芎嗪治療HIE患兒存在一定的量效關(guān)系，即較大劑量的療效優(yōu)于較小劑量。在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，較大劑量組的改善幅度顯著大于較小劑量組，進(jìn)一步驗(yàn)證了川芎嗪在改善微循環(huán)、擴(kuò)張腦血管、修復(fù)神經(jīng)損傷中的作用，且這種修復(fù)作用隨著劑量的上升而增強(qiáng)。2組用藥安全性分析提示，大小劑量組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，說(shuō)明用藥劑量的增大似乎并未增加不良反應(yīng)。

綜上所述，8 mg/kg的川芎嗪注射液在治療新生兒HIE時(shí)對(duì)臨床癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的改善作用更優(yōu)，且安全性較好。這一作用可能是通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流、改善微循環(huán)、清除自由基等而實(shí)現(xiàn)的。對(duì)于大劑量用藥的不良反應(yīng)今后還應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期而全面的隨訪才可得出更為客觀的結(jié)論。

［1］吳華超，吳耀初，張楊桂，等.重度新生兒缺血缺氧性腦病CT診斷及后遺癥評(píng)估［J］.中國(guó)醫(yī)師雜志，2009，11(5):683－685

［2］易慧娟，李瓊，羅娟.高壓氧聯(lián)合川芎嗪對(duì)重度缺氧缺血性腦病NSE和MBP水平變化的調(diào)節(jié)［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2008，6(6):661 －663

［3］劉一丁，王自媛.川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18(7):747－748

［4］中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組.新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華兒科雜志，2005，43(8):584

［5］陳淑香.新生兒缺氧缺血性腦病120例臨床特點(diǎn)分析［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2012，4(5):452－453

［6］吳叢山，鄭黎楓.新生兒缺血缺氧性腦病血清hs－CRP和NSE檢測(cè)的臨床意義［J］.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2012，14(9):1055－1057

［7］孫威，張雋，解鴻君，等.川芎嗪對(duì)腦挫傷大鼠腦組織MDA、SOD、NO及含水量影響的研究［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2007，6(7):679－681

［8］胡躍強(qiáng)，胡國(guó)恒，肖波，等.川芎嗪干預(yù)局灶性腦缺血再灌注大鼠腦內(nèi)細(xì)胞間黏附分子1表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化［J］.中國(guó)臨床康復(fù)，2005，9(25):149 －151