新生兒缺氧缺血性腦病頭部亞低溫治療時間的臨床探討

徐 明，洪 菲(江蘇省南通市第一人民醫(yī)院，江蘇南通226000)

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是世界范圍內新生兒圍生期死亡和后期神經(jīng)發(fā)育異常的重要原因，其發(fā)病機制復雜，目前尚無特效治療，其病程分為原發(fā)性細胞損傷，窒息復蘇期間能量恢復階段，遲發(fā)性細胞損傷階段(繼發(fā)性能量衰竭)，而最后一階段始于生后6～8 h，可持續(xù)數(shù)周，表現(xiàn)為神經(jīng)細胞壞死和凋亡［1］，也是最關鍵的環(huán)節(jié)。大量實驗研究發(fā)現(xiàn)亞低溫對缺氧缺血性腦損傷有腦保護作用［2］。Iwata等［3］對新生豬模型作的隨機對照實驗顯示，潛伏期的長度與原發(fā)損傷的嚴重性相關，后者損傷程度越高，所帶來的潛伏期就越短，繼發(fā)能量衰竭就越嚴重，對皮層帶來的傷害也越大，所以亞低溫的治療時間窗和治療持續(xù)時間應根據(jù)原發(fā)損傷進行個體化估量，目前臨床應用亞低溫治療多在生后6 h內，持續(xù)48 h或72 h，但最有效安全的治療持續(xù)時間目前尚無定論。筆者對亞低溫在新生兒HIE中治療時間進行臨床探討，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2011年1—12月本院NICU收治的新生兒HIE 22例，入選標準:①生后6 h以內;②胎齡＞36周;③體質量＞2 500 g;④有宮內窘迫史或出生窒息史;⑤出生時Apgar評分1 min≤3分，5 min≤5分;⑥生后6 h內出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)(如昏迷，肌張力異常，反射異常，驚厥，呼吸不規(guī)律等);⑦生后1 h后做振幅整合腦電圖(aEEG)均有輕度或重度異常;⑧并排除顱內出血、各種先天畸形、遺傳代謝病及失訪等。病理診斷均符合 HIE診斷及分度診斷［4］。將22例HIE患兒隨機分為傳統(tǒng)組和對照組各11例。傳統(tǒng)組男5例，女6例;體質量 2 523．4 ～3 981．9(3 240．5 ±210．1)g;胎齡36．1～39．6(37．4 ±2．6)周;輕度異常 aEEG 6例，重度異常aEEG 5例;Apgar評分1 min(2．4 ±0．3)分，5 min(3．9 ±0．6)分。觀察組男7例，女4例;體質量2 479．3～4 001．6(3 301．4±291.2)g;胎齡 36．4 ～40．2(37．5 ±3．1)周;輕度異常 aEEG 5例，重度異常 aEEG 6例;Apgar評分 1 min(2．3±0．4)分，5 min(4．0±0．5)分。2組胎齡、體質量、男女構成比例、Apgar評分比較均無顯著性差異意義(P均＞0．05)。

1.2 方法 2組均予常規(guī)治療［5］，即維持足夠通氣與換氣功能，維持周身各器官良好灌注，維持血糖在正常高值，控制驚厥，降低顱內壓，消除腦干癥狀。所有對象生后1 h后均予aEEG監(jiān)測。根據(jù)新生兒aEEG背景活動分3種［6］，①振幅正常:振幅波譜帶上邊界＞10μV，下邊界＜5μV;②振幅輕度異常:波譜帶上邊界＞10μV，下邊界≤5μV;③振幅重度異常:波譜帶上邊界＜10μV，下邊界＜5μV，3種形式aEEG均可伴癲癇樣活動，表現(xiàn)為振幅突然增高伴波普帶變窄，隨后短暫抑制，故根據(jù)背景活動及有無癲癇樣活動，將aEEG結果分為3類:振幅正常為正常aEEG，振幅輕度異常及振幅正常伴癲癇樣活動為輕度異常aEEG，其余均為重度異常aEEG。傳統(tǒng)組在上述治療的基礎上6 h內加用選擇行頭部亞低溫治療，即患兒置于紅外輻射臺上，將特制冰帽置于頭部，溫度探頭放置于鼻咽部，依據(jù)鼻咽部的溫度冰帽溫度可在5～20℃自動調節(jié)，鼻咽部溫度維持在(34±0．5)℃，持續(xù)72 h，在治療過程中監(jiān)測體溫、心率、呼吸、血壓等，然后自然復溫，在室溫(22～27℃)，半暗安靜環(huán)境中，6 h后溫度為恢復到36℃以上者予遠紅外輻射復溫，觀察組與傳統(tǒng)組的干預治療基本相同，但觀察組亞低溫治療終止時間不同，其終止指征如下:48 h內振幅整合腦電圖無變化，或再次惡化后24 h，停止亞低溫治療。判斷aEEG加重的指標:①出現(xiàn)振幅輕度異常伴癲癇樣活動;②出現(xiàn)振幅重度異常;③出現(xiàn)振幅重度異常伴癲癇樣活動。

1.3 觀察指標 治療中持續(xù)監(jiān)護心率、呼吸、經(jīng)皮氧飽和度、血壓，及時發(fā)現(xiàn)心律失常、呼吸暫停。生后24 h、72 h、96 h采血檢測電解質、肝功能、腎功能、CK－MB、D－二聚體、S－100B蛋白含量。2組生后28 d由經(jīng)過訓練不知道分組的主治醫(yī)師進行新生兒神經(jīng)行為測定(NBNA)，判斷神經(jīng)系統(tǒng)功能及估計預后情況。NBNA是由鮑秀蘭等［7］制定的20項新生兒神經(jīng)測查法，內容包括行為能力6項，被動肌張力4項，主動肌張力4項，原始反射3項和一般評價3項，每項評分有3個度(0，1，2分)，滿分40分，≥35分為正常，＜35分為異常。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用Stata 11．0版本軟件對資料進行統(tǒng)計學處理，計量資料數(shù)據(jù)以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 2組不同時間點心率、呼吸、血壓、血生化、肝腎功能、CKMB、D－二聚體比較 2組治療中呼吸、血壓比較無顯著性差異(P均＞0．05)，均未發(fā)生硬腫、呼吸暫停和心律失常。對照組于24 h、72 h、96 h心率減慢與傳統(tǒng)組比較無顯著性差異(P均＞0．05)，在96 h心率較傳統(tǒng)組有所上升(P＜0．05)。但2組在生后24 h、72 h、96 h電解質、肝功能、腎功能、CK－MB、D －二聚體比較無顯著性差異，見表1。

表1 2組不同時間點電解質、肝腎功能、CK－MB、D－二聚體比較(±s)

表1 2組不同時間點電解質、肝腎功能、CK－MB、D－二聚體比較(±s)

項目傳統(tǒng)組24 h 72 h 96 h對照組24 h 72 h 96 h Na+/(mmol/L) 135．1 ±8．5 136．5 ±9．1 137．1 ±8．8 135．2 ±8．4 136．7 ±9．0 136．1 ±8．3 K+/(mmol/L) 4．2 ±0．3 4．1 ±0．4 4．3 ±0．3 4．2 ±0．2 4．3 ±0．3 4．2 ±0．4 ALT/(IU/L) 49．1 ±3．5 45．3 ±3．8 40．5 ±3．5 46．0 ±4．1 44．2 ±3．9 48．8 ±3．9 BUN/(mmol/L) 5．3 ±0．3 5．8 ±0．4 5．6 ±0．3 5．2 ±0．5 5．3 ±0．4 5．4 ±0．5 CK － MB/(IU/L) 85．2 ±7．5 75．6 ±5．2 65．9 ±6．1 72．4 ±6．3 80．6 ±5．4 78．3 ±6．0 D － 二聚體/(mg/L) 1．39 ±0．08 1．32 ±0．09 1．20 ±0．06 1．25 ±0．09 1．30 ±0．07 1．38 ±0．09

2.2 2組療效比較 傳統(tǒng)組和對照組的病死率分別為18%(2/11)和9%(1/11)，無顯著性差異(P＞0．05)，共死亡 3例，原因以重度腦病和呼吸衰竭為主。傳統(tǒng)組治療時間為(72±0．4)h，明顯高于對照組(58 ±0．5)h(P ＜0．05)，且對照組治療前后 S－100B 蛋白含量下降幅度為(0．336±0．157)μg/L，高于傳統(tǒng)組(0．215 ±0．108)μg/L，有顯著性差異(P ＜0．05)。

2.3 2組生后28 d NBNA評分比較 2組輕度異常aEEG患兒NBNA評分明顯高于重度異常aEEG(P＜0．05)，2組輕度異常aEEG患兒NBNA評分無顯著性差異(P＞0．05)，但對照組中重度異常aEEG患兒NBNA評分高于傳統(tǒng)組(P＜0．05)。

表2 2組生后28 d NBNA評分比較(±s，分)

表2 2組生后28 d NBNA評分比較(±s，分)

組別 n 輕度異常aEEG 重度異常aEEG P傳統(tǒng)組11 35．46 ±2．12 30．61 ±2．56 ＜0．05對照組 11 35．99±2．34 32．10±2．83 ＜0．05 P ＞0．05 ＜0．05

3 討 論

HIE是新生兒期的常見病，其發(fā)生機制復雜，國內外學者研究已證實其病理過程:①導致細胞毒性水腫和細胞死亡的原發(fā)性能量衰竭階段，②窒息復蘇期間能量恢復階段，③導致線粒體功能障礙最終促發(fā)細胞凋亡的繼發(fā)性能量衰竭階段［1，8］。HIE在缺氧缺血后，發(fā)生繼發(fā)性能量衰竭之前，存在短暫的腦能量恢復階段(潛伏期)，在此階段采用亞低溫治療有一定的神經(jīng)保護作用［9］，實驗證實亞低溫能保護線粒體功能，降低腦代謝，抑制細胞毒性過程，改善腦血流，減輕或抑制HIE后的細胞凋亡［10－11］。研究證實，長期低溫比短暫低溫明顯有效，亞低溫持續(xù)時間與神經(jīng)保護作用呈正相關，持續(xù)時間過短的低溫僅僅是延遲了，而不是阻斷了缺氧缺血后的神經(jīng)元死亡，在缺氧缺血后6 h內開始亞低溫并持續(xù)至遲發(fā)型能量損傷階段的全過程，則具有有效且持久的神經(jīng)保護作用。因此，亞低溫治療HIE應該持續(xù)48 h以上，但最有效安全的時間目前尚無定論［12］，目前臨床使用較多的為治療持續(xù)72 h。

本研究中2組治療期間未出現(xiàn)硬腫、呼吸暫停和心律失常等，病死率比較無顯著性差異，說明亞低溫治療新生兒無明顯不良反應，亞低溫治療期間患兒心率均下降，但隨溫度恢復也逐漸恢復，血壓、呼吸變化也無顯著性差異，且治療期間電解質、肝腎功能、CK－MB、D－二聚體無顯著性差異，提示亞低溫治療對患兒內環(huán)境、心肝腎功能、凝血功能無明顯影響。治療前后觀察組血清S－100B蛋白下降幅度大于治療組，且治療時間少于傳統(tǒng)組(P＜0．05)，提示依據(jù)aEEG變化決定亞低溫持續(xù)治療時間是可行的，能更好地減少腦損害程度。

NBNA評分可用作腦損傷恢復情況的量化性評估指標，有助于早期判斷預后，2組輕度異常aEEG患兒NBNA評分比較無顯著性差異(P＞0．05)，但對照組中重度異常aEEG患兒NBNA評分高于傳統(tǒng)組(P＜0．05)，提示依據(jù)aEEG變化決定亞低溫持續(xù)治療時間對重度aEEG患兒腦損害改善有更好的作用。

綜上所述，依據(jù)aEEG變化決定頭部亞低溫治療持續(xù)時間對于減輕腦損害，提高行為能力改善預后有更好的臨床療效，但本研究病例數(shù)太少，尚缺乏一定的代表性，還需要大樣本進一步研究。

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