基于聚類分析的不同證候慢性阻塞性肺疾病患者臨床表型特點(diǎn)研究*

吳建軍 崔紅生 秦 陽(yáng)

（北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029）

臨床上應(yīng)用氣流受限的嚴(yán)重程度對(duì)慢性阻塞性肺疾病（COPD）進(jìn)行分級(jí)，這種基于第1秒用力呼氣容積（FEV1）的GOLD分級(jí)系統(tǒng)存在局限性。FEV1不能全面反映疾病的復(fù)雜性，也不能單獨(dú)用FEV1作為疾病診斷、評(píng)估及治療的手段［1］。COPD的表型：?jiǎn)我患膊』蚨鄠€(gè)疾病綜合特征，能夠闡明COPD患者之間的差異，包括相關(guān)臨床預(yù)后的差異、癥狀、急性加重、治療反應(yīng)、疾病進(jìn)展速度和死亡［2］。可見(jiàn)，COPD表型能夠闡明其異質(zhì)性，有助于實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的治療，選擇最佳的治療方案［3］。中醫(yī)藥在COPD的防治中起到了重要的作用。不同證候COPD患者具有不同的臨床特征，可能存在某些中醫(yī)證候可以成為一種臨床表型，從而闡明部分COPD患者之間的差異。本研究擬采用橫斷面調(diào)查研究的方法，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及臨床資料，對(duì)不同證候COPD患者臨床表型特點(diǎn)進(jìn)行分析，為進(jìn)一步研究COPD奠定基礎(chǔ)，同時(shí)也為COPD的防治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸科2011年6月至2013年7月就診的COPD患者120例為研究對(duì)象，診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組2011年制定的《慢性阻塞性肺疾病診療指南》中的標(biāo)準(zhǔn)。納入研究的患者按如下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行中醫(yī)證型及西醫(yī)分級(jí)診斷，中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的 《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南》、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)肺系病專業(yè)委員會(huì)《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011版）》制定調(diào)查問(wèn)卷，統(tǒng)計(jì)本病的主要證型。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素接觸史、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查資料綜合分析確定。COPD的主要癥狀 （慢性咳嗽、咯痰和呼吸困難）、危險(xiǎn)因素接觸史、存在不完全可逆性氣流受限是診斷COPD的必備條件。肺功能指標(biāo)是診斷COPD的金標(biāo)準(zhǔn)。用支氣管舒張劑后FEV1/肺活量（FVC）＜70%可確定為不完全可逆性氣流受限。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或臨床資料不全影響辨證診斷者；拒絕肺功能檢查者；合并支氣管哮喘、腫瘤、結(jié)核等慢性消耗性疾病者。所有病例中男性92例，女性28例；平均年齡（67.62±11.13）歲；病程 1～39 年；吸煙 92例。

1.2 研究方法 收集中醫(yī)證候資料，確定證候分型。以本病的癥狀、病因病機(jī)、病位、病性為特征，制定調(diào)查問(wèn)卷，收集患者的中醫(yī)證候資料，得出相應(yīng)證型。收集不同證候患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙指數(shù)、急性加重頻率、合并癥、肺功能、呼吸困難程度（mMRC）評(píng)分，COPD 評(píng)估測(cè)試（CAT）評(píng)分等。數(shù)據(jù)預(yù)處理、量化、建立數(shù)據(jù)庫(kù)將每例患者的資料進(jìn)一步歸類為以下項(xiàng)目：性別（男、女）、年齡（＜60歲、≥60歲）、吸煙（是、否）、病史（＜10 年、≥10 年）、BMI（＜18.5、18.5～23.9、≥24）、GOLD（1、2、3、4）、mMRC（0～1、≥2）、CAT（＜10、≥10）、上一年度急性加重次數(shù)（0～1次、≥2次）、合并癥（高血壓、冠心病、糖尿病、腦梗死、心律失常、高脂血癥）、中醫(yī)證候（氣虛血瘀、痰熱郁肺證，陰虛血瘀、熱痰戀肺證，氣陰兩虛、痰瘀互阻證，脾腎陽(yáng)虛、水濕泛濫證，風(fēng)邪外襲證）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有計(jì)量資料均用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較用Kruskal Wallis非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，取Z值。計(jì)數(shù)資料如性別、病程、急性加重頻率用率或百分比表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。聚類分析采用系統(tǒng)聚類法，變量之間的相似性測(cè)度選用皮爾遜相關(guān)系數(shù)，數(shù)據(jù)采用二值量化處理，此項(xiàng)目出現(xiàn)即為1，沒(méi)有出現(xiàn)即為0。

2 結(jié) 果

2.1 中醫(yī)證候分類與患者病史體征關(guān)系 見(jiàn)表1。120例COPD患者，根據(jù)中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)分類：風(fēng)邪外襲證22例，氣虛血瘀、痰熱郁肺50例，陰虛血瘀、熱痰戀肺10例，氣陰兩虛、痰瘀互阻22例，脾腎陽(yáng)虛、水濕泛濫16例。各證型患者在性別分布，年齡，吸煙指數(shù)，急性加重頻率，高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、高脂血癥患病率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在病程、BMI、FEV1%pred、FEV1/FVC、mMRC 評(píng)分、CAT 評(píng)分、GOLD分級(jí)、心律失?；疾÷实确矫娌町惥哂薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 入組患者一般特征（n=120）

2.2 臨床資料聚類分析結(jié)果 見(jiàn)圖1。根據(jù)初步統(tǒng)計(jì)結(jié)果，COPD患者臨床常見(jiàn)證型為五類，聚類分析按五類起始進(jìn)行分析。（1） 聚五類： ①男，BMI＜18.5，BMI 18.5～23.9，吸煙，氣陰兩虛、痰瘀互阻證，GOLD3。②女，年齡≥60歲，不吸煙，陰虛血瘀、熱痰戀肺證，腦梗死，糖尿病，冠心病，GOLD2。③中年，BMI≥24，病史＜10 年，mMRC 0～1，急性加重 0～1，GOLD1，CAT＜10，高血壓，氣虛血瘀、痰熱郁肺證。④病史≥10年，mMRC≥2，急性加重≥2，GOLD4，CAT≥10，脾腎陽(yáng)虛、水濕泛濫證。⑤高脂血癥，心律失常，風(fēng)邪外襲證。（2）聚六類：①男，BMI 18.5～23.9，吸煙。②女，老年，不吸煙，陰虛血瘀、熱痰戀肺證，腦梗死，糖尿病，冠心病，GOLD2。③中年，BMI≥24，病史＜10 年，mMRC 0～1，急性加重 0～1，GOLD1，CAT＜10，高血壓，氣虛血瘀、痰熱郁肺證。④病史≥10 年、mMRC≥2，急性加重≥2，GOLD4，CAT≥10，脾腎陽(yáng)虛、水濕泛濫證。⑤氣陰兩虛、痰瘀互阻證，GOLD3，BMI＜18.5。⑥高脂血癥，心律失常，風(fēng)邪外襲。（3）聚七類：①男，BMI 18.5～23.9，吸煙。②女，老年，不吸煙，腦梗死，糖尿病，冠心病。③中年，BMI≥24，病史＜10 年，mMRC 0～1， 急性加重 0～1，GOLD1，CAT＜10，高血壓，氣虛血瘀、痰熱郁肺證。④病史≥10年，mMRC≥2， 急性加重≥2，GOLD4，CAT≥10， 脾腎陽(yáng)虛、水濕泛濫證。⑤氣陰兩虛、痰瘀互阻，GOLD3，BMI＜18.5。⑥陰虛血瘀、熱痰戀肺，GOLD2。⑦高脂血癥，心律失常，風(fēng)邪外襲證。綜合以上聚類結(jié)果，可見(jiàn)聚六類更符合臨床特征。

圖1 患者臨床資料聚類分析樹(shù)狀圖

3 討 論

COPD表型是能夠反映患者間差異的一種或幾種疾病特征，與臨床預(yù)后（如癥狀、加重、對(duì)治療反應(yīng)、疾病進(jìn)展速度或死亡）相關(guān)。從臨床的角度，COPD表型應(yīng)該能將患者區(qū)分為不同的亞組，并提供預(yù)后信息，有助于選擇更合適的治療方法來(lái)改善患者的預(yù)后；從研究的角度，表型有助于在臨床試驗(yàn)中選擇較為均一的患者群，是最重要的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)；表型也是機(jī)制研究的基礎(chǔ)［4］。

本研究的通過(guò)對(duì)120例患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和臨床資料進(jìn)行聚類分析，劃分出6類，其中第1類，男性、吸煙為普遍規(guī)律，故予以剔除。根據(jù)臨床證候特征劃分出五類患者，其基本特征如下。

第1類10例（占8.33%）：陰虛血瘀、熱痰戀肺，女性，年齡≥60歲，不吸煙，腦梗死，糖尿病，冠心病，GOLD2。這類患者以陰虛血瘀、熱痰戀肺為多見(jiàn)證候，老年，不吸煙女性多見(jiàn)，GOLD2占較高比例，合并癥多。包含了GOLD 1～2級(jí)的患者，分別為1例（10.00%）、9例（90.00%）。

第2類50例（占41.67%）：氣虛血瘀、痰熱郁肺，年齡＜60歲，BMI≥24，病史＜10 年，mMRC 0～1，急性加重 0～1，GOLD1，CAT＜10，高血壓。這類患者以氣虛血瘀、痰熱郁肺為多見(jiàn)證候，最年輕，病史短，體質(zhì)量在超重范圍，肺功能損害較輕。癥狀、急性加重、合并癥較少。GOLD1占較高比例。包含了GOLD 1～2級(jí)的患者，分別為 32例（64.00%）、18例（36.00%）。

第3類16例（占13.33%）：脾腎陽(yáng)虛、水濕泛濫，病史≥10 年，mMRC≥2，急性加重≥2 次/年，GOLD4，CAT≥10。這類患者以脾腎陽(yáng)虛、水濕泛濫為多見(jiàn)證候，病史較長(zhǎng)，癥狀、急性加重較多，肺功能差。包含了GOLD 3～4級(jí)的患者， 分別為 4例 （25.00%）、12例（75.00%）。

第4類22例（占18.33%）：氣陰兩虛、痰瘀互阻，GOLD3，BMI＜18.5。這類患者以氣陰兩虛、痰瘀互阻為多見(jiàn)證候，營(yíng)養(yǎng)狀況差，肺功能較差。包含了GOLD 2～4級(jí)的患者，分別為 8例（36.36%）、12例（54.55%）、2例（9.10%）。

第5類22例（占18.33%）：風(fēng)邪外襲，高脂血癥，心律失常。這類患者以風(fēng)邪外襲為多見(jiàn)證候，常合并高脂血癥和心律失常。包含了GOLD 2～4級(jí)的患者，分別為 12例（54.55%）、8例（36.36%）、2例（9.10%）。

可見(jiàn)，不同證候患者存在不同臨床特征。氣虛血瘀、痰熱郁肺證患者年齡小，體質(zhì)量超重，病程短，病情輕；脾腎陽(yáng)虛、水濕泛濫證患者年齡大，病程長(zhǎng)，病情重；陰虛血瘀、熱痰戀肺證患者多為老年，不吸煙，合并癥多的女性；氣陰兩虛、痰瘀互阻證患者營(yíng)養(yǎng)狀況較差；風(fēng)邪外襲證患者常合并高脂血癥和心律失常，提示高脂血癥合并心律失?？赡艹蔀镃OPD患者感受外邪的危險(xiǎn)因素之一。

此外，多維指數(shù)，如BODE（B體質(zhì)量指數(shù)，O為氣流受限程度，D呼吸困難程度，E運(yùn)動(dòng)能力）指標(biāo)可用來(lái)評(píng)價(jià)COPD預(yù)后［5］。本研究由于條件限制，未能在上述指標(biāo)方面進(jìn)行探討。另外本研究尚未對(duì)病例的發(fā)展過(guò)程進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪觀察，風(fēng)邪外襲，氣虛血瘀、痰熱郁肺，陰虛血瘀、熱痰戀肺，氣陰兩虛、痰瘀互阻，脾腎陽(yáng)虛、水濕泛濫等證型是不是COPD患者的一種表型，有待于長(zhǎng)期隨訪研究。

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