國產(chǎn)阿立哌唑與利培酮治療難治性精神分裂癥的對照研究

張廣亞 張 軍 李榮華 劉罕雋 周 明 杜向東

精神科臨床中，難治性精神分裂癥(TRS)的比例并不少見［1］。而40%～70%的TRS 治療相對來說非常棘手［2］。近幾年來，隨著非典型抗精神病藥物的廣泛應(yīng)用，難治性精神分裂癥的療效有較大的進(jìn)步，且相對治療風(fēng)險較?。?-5］。為驗(yàn)證國產(chǎn)阿立哌唑?qū)﹄y治性精神分裂癥的療效及安全性，以利培酮為對照，進(jìn)行了隨機(jī)對照研究。

1 對象與方法

1.1 對象為2010年12月-2011年12月我院精神科住院患者，入組標(biāo)準(zhǔn)［6］:①符合《中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3 版(CCMD-3)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);②過去2年中，除阿立哌唑、利培酮2 種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)外經(jīng)3 種或以上抗精神病藥系統(tǒng)治療，各種藥物療程均在12 周以上，對藥物敏感者已達(dá)到最大耐受量或氯丙嗪600～800mg/d 等值劑量，無明顯療效;③2年內(nèi)缺乏良好的社會和職業(yè)功能;④陽性與陰性癥狀量表(PANSS)總分≥60分;⑤排除妊娠、哺乳期婦女及嚴(yán)重軀體疾病、精神活性物質(zhì)依賴者;⑥獲得知情同意及簽署知情同意書。共入組66例，年齡18～60歲，其中男24例，女42例，采用隨機(jī)排列表法分為阿立哌唑組33例和利培酮組33例，阿立哌唑組脫落2例(其中1例回原籍治療，1例家屬要求退出，合并無抽搐電休克治療)和利培酮組脫落1例(家庭原因，提早出院后失訪)。阿立哌唑組男11例，女20例，年齡18～60(33.13±5.75)歲，病程3～25(5.91±3.38)年;利培酮組男15例，女17例，年齡19～56(34.27±6.14)歲，病程2～21(6.06±4.33)年。兩組以上各項(xiàng)及基線PANSS 各因子分、CGI-SI 總分比較，差異均無顯著性(P＞0.05)。本研究獲得蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn);所有受試者均由患者本人或其監(jiān)護(hù)人簽署對本研究的知情同意書。

1.2 方法 本研究采用隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

1.2.1 給藥方法 原用抗精神病藥物逐漸停用，入組前清洗2 周。國產(chǎn)阿立哌唑起始劑量5 mg/d(商品名:博思清，成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20041501，規(guī)格:5mg/片)，2 周內(nèi)加至治療劑量10～30(23.24±6.31)mg/d;利培酮起始劑量1 mg/d(商品名:維思通，西安楊森藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20010309，規(guī)格:1mg/片)，2 周內(nèi)加至治療劑量4～6(5.67±1.80)mg/d。除苯二氮卓類、抗膽堿能藥物及普萘洛爾外，研究期間不得合并其他抗精神病藥物。

1.2.2 量表評定 在入組基線時及治療第2、4、8、12 周末分別評定陽性和陰性癥狀量表(PANSS)、臨床總體印象量表(CGI)及治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)，由2名主治醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行(Kappa 值=0.86)。

1.2.3 療效評定 PANSS 減分率＜25%為無變化，25%～49%為好轉(zhuǎn)，50%～74%為顯著進(jìn)步，≥75%為臨床痊愈;減分率≥25%者為有效。

1.2.4 常規(guī)體檢 包括體溫、呼吸、心率、血壓、體重、血常規(guī)、尿常規(guī)、尿妊娠試驗(yàn)(女性)、血生化、心電圖，于入組基線時及治療第12 周末進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理 全部數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。總體為正態(tài)分布的計(jì)量資料采用成組t 檢驗(yàn);總體為非正態(tài)分布的計(jì)量資料做秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn);有效率采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

表1 阿立哌唑組、利培酮組各時點(diǎn)PANSS 評分、CGI-SI 總分比較(±s)

表1 阿立哌唑組、利培酮組各時點(diǎn)PANSS 評分、CGI-SI 總分比較(±s)

注:PANSS為陽性和陰性癥狀量表;P 陽性癥狀分;N 陰性癥狀分;G 一般病理分;CGI-SI為臨床總體印象量表。t 檢驗(yàn)，治療前后比較，PANSS 及CGI-SI 評分* P＜0.05，＊＊P＜0.01;組間比較，PANSS分△P＜0.05，△△P＜0.01

2.1 阿立哌唑組、利培酮組療效比較 治療第12 周末，阿立哌唑組好轉(zhuǎn)9例、顯著進(jìn)步7例、臨床痊愈5例，有效率為67.74%;利培酮組好轉(zhuǎn)6例、顯著進(jìn)步5例、臨床痊愈3例，有效率為46.67%，兩組比較有顯著差異(Z=-2.05，P＜0.05)。

2.2 阿立哌唑組、利培酮組PANSS 評分及CGI-SI 總分比較 由表1 可見，阿立哌唑組PANSS 總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分及一般病理分均從治療第2 周末起較基線時明顯下降(t=-2.2547，-2.0219;P＜0.05 或0.01);利培酮組PANSS 總分、陽性癥狀分、一般病理分從治療第2 周末起，陰性癥狀分從第4 周末起，較基線時下降(t=-1.9958，-2.0107;P＜0.05或0.01)。從第4 周末起各時點(diǎn)，阿立哌唑組PANSS 總分、陰性癥狀分均顯著低于利培酮組(t=-0.3654，-1.9982;P＜0.05或0.01)。

治療第2 周末起，兩組CGI-SI 總分均較基線時下降(t=-0.3853，-0.5554;P＜0.05 或0.01);兩組間各時點(diǎn)CGI-SI 總分無顯著性差異(t=0.4648，-4.6663;P＞0.05)。

表2 阿立哌唑組、利培酮組不良反應(yīng)的比較［n(%)］

2.3 阿立哌唑組、利培酮組安全性比較 由表2 可見，阿立哌唑組不良反應(yīng)發(fā)生率為51.61%，利培酮組為56.25%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.24，P＞0.05)。利培酮組靜坐不能、異常泌乳和(或)閉經(jīng)發(fā)生率高于高于阿立哌唑組，差異有顯著性(χ2=6.23，5.84;P＜0.05)?？傮w來說兩組不良反應(yīng)均較輕，經(jīng)對癥處理大多不良反應(yīng)均能緩解。

3 討論

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，終身患病率約為0.7%，往往給個體的社會和職業(yè)功能帶來嚴(yán)重的廣泛性影響［7］。盡管抗精神病藥物治療是比較方便的，然而超過三分之一的精神分裂癥患者的精神病性癥狀的適度治療反應(yīng)不足，其中對陰性癥狀的治療比較尷尬。難治性精神分裂癥有效的治療策略就顯得比較突出［8］，時至今日仍缺乏綜合性的一體化的治療模式［9］。為此，本文試圖嘗試驗(yàn)證難治性精神分裂癥的某種治療模式。

阿立哌唑是一種二氫喹啉酮類新型抗精神病藥物，是繼第1 代抗精神病藥(FGA)、第2 代抗精神病藥(SGA)之后，對精神障礙治療的藥理作用機(jī)制具有革新性的新一代藥，又稱之為“第3 代抗精神病藥(TGA)”［10］。國內(nèi)外大量臨床研究表明，阿立哌唑能有效改善精神分裂癥陽性、陰性癥狀、情感癥狀及認(rèn)知功能［11-12］，對其他抗精神病藥物不能耐受的終止及與其他抗精神病藥物的聯(lián)合均能收到好的效果［4，13］。進(jìn)口阿立哌唑抗精神病療效顯著，但價格昂貴，患者難以長期使用，而國產(chǎn)阿立哌唑價格適中，患者易于接受。本研究顯示，國產(chǎn)阿立哌唑也能有效改善難治性精神分裂癥的陽性和陰性癥狀，12 周末時有效率達(dá)67.74%，PANSS 總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分及一般病理分均從治療第2 周末起較治療前顯著下降。

當(dāng)然利培酮治療難治性精神分裂癥療效也是相對肯定的，有效率達(dá)35.3%～60%，國內(nèi)外學(xué)者均有大量的驗(yàn)究報告［14-16］。本研究選擇利培酮作為對照，從治療第4 周末起各時點(diǎn)，國產(chǎn)阿立哌唑組PANSS 總分、陰性癥狀分顯著低于利培酮組;治療12 周末，前者有效率顯著高于后者。結(jié)果表明，國產(chǎn)阿立哌唑治療難治性精神分裂癥的總體療效，特別是對陰性癥狀的控制優(yōu)于利培酮。中腦-皮質(zhì)通路的多巴胺功能不足導(dǎo)致額葉皮層的活動低下，發(fā)生陰性癥狀及認(rèn)知缺損。阿立哌唑在DA功能不足時呈現(xiàn)D2激活作用。由于阿立哌唑既能在DA亢進(jìn)時拮抗之，又能在DA不足時激活之，故其他抗精神病藥所致的D2過分阻滯現(xiàn)象阿立哌唑不太可能出現(xiàn)，阿立哌唑?qū)?-HT2A有拮抗作用，對5-HT1A有激動作用，此特征可改善陰性癥狀、認(rèn)知損害及焦慮癥狀［17］。

本研究顯示，國產(chǎn)阿立哌唑組藥物相關(guān)的不良反應(yīng)總體發(fā)生率與利培酮組相當(dāng)，利培酮組靜坐不能、異常泌乳和(或)閉經(jīng)發(fā)生率顯著高于阿立哌唑組。國產(chǎn)阿立哌唑組藥物相關(guān)不良反應(yīng)程度均輕，經(jīng)相應(yīng)處理后明顯減輕或自行緩解，不影響治療的連續(xù)性及依從性，尤其是對女性閉經(jīng)泌乳幾乎沒有影響，與既往研究一致［18-20］。

綜上所述，國產(chǎn)阿立哌唑治療難治性精神分裂癥療效較好，不良反應(yīng)輕，且價格適中，值得臨床推薦使用。

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