單核-巨噬細(xì)胞起源及發(fā)育分化的特征與分子調(diào)控①

趙 陽 趙 勇(中國科學(xué)院動(dòng)物研究所生物膜與膜生物工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100101)

自從1982年Mechnikoff第一次命名了巨噬細(xì)胞，有關(guān)巨噬細(xì)胞起源、發(fā)育和分化的研究討論一直持續(xù)不斷。早在1924年，Aschoff提出了關(guān)于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的概念，并包括和網(wǎng)狀細(xì)胞、網(wǎng)狀內(nèi)皮組織一起作為此系統(tǒng)成員的巨噬細(xì)胞。相比較此理論而言，Langevoort等提出了單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(Mononuclear phagocyte system，MPS)并支持所有巨噬細(xì)胞，包括在炎癥位點(diǎn)和正常穩(wěn)定狀態(tài)下定居在組織中的巨噬細(xì)胞均是由單核細(xì)胞衍生而來［1］?；诖擞^點(diǎn)，巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是MPS系統(tǒng)中壽命短、不分裂的終末細(xì)胞［2］。本綜述將主要討論巨噬細(xì)胞的起源、發(fā)育、分化、成熟及相關(guān)調(diào)控信號(hào)。

1 單核細(xì)胞特征

單核細(xì)胞是免疫效應(yīng)細(xì)胞，具有趨化因子受體和模式識(shí)別受體，穩(wěn)定狀態(tài)下單核細(xì)胞在外周血、骨髓和脾中循環(huán)，并不具備增殖的能力［3，4］;而在機(jī)體感染階段，單核細(xì)胞可以從外周血向組織遷移。在向組織遷移過程中，單核的分化命運(yùn)主要有兩個(gè):分化成巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell，DC)。這種向組織的遷移及分化成炎性DC或巨噬細(xì)胞的行為可能是由炎性微環(huán)境及模式識(shí)別受體所決定的［3］。單核細(xì)胞根據(jù)其表面標(biāo)志及功能分化為兩群(表1)，鼠單核細(xì)胞分為CX3CR1loCCR2+GR-1+和CX3CR1hiCCR2－GR-1－。CX3CR1loCCR2+GR-1+亞群主要是向炎癥組織募集，被稱作是炎性單核細(xì)胞，存活時(shí)間較短;而 CX3CR1hiCCR2－GR-1－亞群被稱作是定居單核亞群，在組織中存活時(shí)間較長，主要是以CX3CR1依賴的方式向非炎癥組織募集。并且在體內(nèi)這兩群細(xì)胞均可以分化成 DC［5］。根據(jù)CX3CR1的表達(dá)水平，將人的單核細(xì)胞分為CD14+CD16－和CD14loCD16+，與鼠的相應(yīng)亞群具有相同的表型和歸巢能力［6］。相比較而言，CX3CR1hiGR-1－單核細(xì)胞和CX3CR1loGR-1+單核細(xì)胞具有不同的歸巢能力，并且CX3CR1hiGR-1－這群單核細(xì)胞受炎癥的影響較小，大多存在于外周血及外周非炎癥器官中。在炎癥組織位點(diǎn)，CX3CR1loGR-1+單核細(xì)胞可以分化成炎性DC，并能引起初始T細(xì)胞在體內(nèi)增殖［7］。

表1 單核細(xì)胞的表型特征Tab.1 Penotype of monocytes

研究結(jié)果表明，單核細(xì)胞發(fā)育分化為終末效能細(xì)胞具有很強(qiáng)的可塑性［8］。在GM-CSF和IL-4刺激下，人和鼠的單核細(xì)胞向DC分化［3］。加入轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)后，能夠誘導(dǎo)出與朗格爾漢斯細(xì)胞表型類似的細(xì)胞，M-CSF可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化［9］。

2 巨噬細(xì)胞的起源及特點(diǎn)

巨噬細(xì)胞通常被認(rèn)為是由造血干細(xì)胞(HSC)發(fā)育分化而來，但近年來一些研究發(fā)現(xiàn)某些巨噬細(xì)胞是在HSC出現(xiàn)之前由胚胎發(fā)育而來。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，在發(fā)育的胚胎期和圍生期，從血中募集而來的造血前體細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)發(fā)育分化成腦中定居的巨噬細(xì)胞-小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞。最近有研究提出，小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞是由胚胎8 d前在卵黃囊中產(chǎn)生的髓系前體細(xì)胞衍生來的，并且神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的維持并不依賴于造血干細(xì)胞［10］。也有研究報(bào)道了卵黃囊衍生的巨噬細(xì)胞的存在，并證明它們可以定居在一些組織，轉(zhuǎn)錄因子PU.1調(diào)控了它們的發(fā)育。在胚胎 10.5 d 時(shí)，CD45+CX3CR1hiF4/80hi卵黃囊衍生巨噬細(xì)胞可以在很多組織中檢測(cè)出［11］。卵黃囊巨噬細(xì)胞可以在Myb-/-鼠中正常發(fā)育，但不能在PU.1敲除鼠中正常發(fā)育。而 HSC來源的CD45+CX3CR1+F4/80lowCD11bhi巨噬細(xì)胞則依賴于轉(zhuǎn)錄因子Myb。在CD45.2的鼠中條件性敲除Myb以剔除HSC，將CD45.1的鼠的正常含有Myb+/+骨髓注入CD45.2鼠體內(nèi)去建立骨髓嵌合體［11］。3個(gè)月后，所有單核細(xì)胞和F4/80lowCD11bhi巨噬細(xì)胞在外周組織中都是供者來源的。相比較而言，F(xiàn)4/80hi巨噬細(xì)胞在肝、腦和皮膚中都是受者來源的，并且受者衍生的F4/80hi巨噬細(xì)胞在肺、腎、胰和脾中也可以組成巨噬細(xì)胞的一個(gè)亞群［11］。因此，有研究將小鼠中巨噬細(xì)胞分成兩個(gè)亞系:一群是卵黃囊衍生的F4/80hi巨噬細(xì)胞;另一群是骨髓衍生的 F4/80lowCD11bhi巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。

組織巨噬細(xì)胞是指在體內(nèi)根據(jù)組織來源不同命名的巨噬細(xì)胞［12，13］，近年來發(fā)現(xiàn)定居組織的巨噬細(xì)胞具有增殖的能力，并且壽命長，可以進(jìn)行自我更新。成熟個(gè)體組織中大多數(shù)的巨噬細(xì)胞都是由循環(huán)的單核細(xì)胞衍生而來［14］，而通過對(duì)許多組織定居的巨噬細(xì)胞來源的研究，發(fā)現(xiàn)局部的增殖對(duì)許多巨噬細(xì)胞類型的更新和維持也有很大的作用［14，15］。因此根據(jù)近年的研究將組織巨噬細(xì)胞的來源總結(jié)為三種:由髓系發(fā)育分化而來;卵黃囊衍生而來;局部自我增殖(表2)。對(duì)于局部自我增殖，有研究推測(cè)，可能是一小部分造血干細(xì)胞離開骨髓環(huán)境進(jìn)入外周組織，進(jìn)行免疫監(jiān)視，遇到局部炎癥等異常情況就進(jìn)行自我增殖分化，變成成熟的巨噬細(xì)胞［16］?，F(xiàn)今研究發(fā)現(xiàn)也有例外，在機(jī)體處于穩(wěn)定狀態(tài)下，或是處于炎癥狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞和朗格爾漢斯細(xì)胞的更新均不依賴骨髓［17］。最新研究表明，在穩(wěn)定條件下，一些定居在脾、肝臟、肺及腹腔的巨噬細(xì)胞主要在鼠出生前由卵黃囊或胎肝發(fā)育分化并定居組織，出生后主要靠自我增殖補(bǔ)給，而不由外周前體分化而來［18］。以下就對(duì)具體的組織巨噬細(xì)胞的來源及特點(diǎn)進(jìn)行闡述。

3 單核吞噬系統(tǒng)中亞系發(fā)育分化的微環(huán)境及調(diào)控通路

在骨髓中，細(xì)胞因子IL-1、IL-3及(或)IL-6可以誘導(dǎo)干細(xì)胞的分裂，這種分裂可以產(chǎn)生新的干細(xì)胞和多能髓系細(xì)胞，也被稱作粒細(xì)胞-紅細(xì)胞-巨核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落形成單元(圖1所示)。在IL-1和(或)IL-3存在時(shí)，這種前體可以定向分化成巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞的前體，亦被稱作粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落形成單元(CFU-GM)［38］。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)誘導(dǎo)這些髓系細(xì)胞的增殖，而巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)不但能夠刺激增殖，還能誘導(dǎo)這些髓系細(xì)胞向單核前體的分化。隨后產(chǎn)生的單核細(xì)胞也需要M-CSF的存在。有研究顯示，M-CSF促使單核向巨噬細(xì)胞分化與體外細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)錄正調(diào)節(jié)子例如細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白A2、B1和B2，D1和 D3以及 E2基因相關(guān)［39］。

圖1 巨噬細(xì)胞發(fā)育的微環(huán)境Fig.1 Developmental microenviroment of macrophages

表2 組織巨噬細(xì)胞的來源及表型特征Tab.2 Origin and phenotype of tissues macrophages

圖2 單核亞系定向性分化成熟的模型Fig.2 A model for the transcriptional regulation of granulocyte and monocyte lineage commitment and maturation

圖3 巨噬細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子間的調(diào)控及生理關(guān)系Fig.3 Physical and regulatory interactions of macrophage-associated modules

MDPs、CDPs、pre-DCs、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC的限制性譜系潛能參與了特異的基因表達(dá)過程的選擇。一些研究已經(jīng)闡明一些通路的轉(zhuǎn)錄因子對(duì)細(xì)胞命運(yùn)的選擇有一定作用。盡管一些轉(zhuǎn)錄因子敲除鼠顯示了單核吞噬系統(tǒng)的缺陷，但他們也可以在多種細(xì)胞類型中顯示廣泛的效應(yīng)［3，40，41］。例如，在PDC缺失的鼠中，主要是螺旋環(huán)螺旋轉(zhuǎn)錄因子E2-2的缺陷［42］。CD8α+cDCs缺失的鼠中主要是亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子Batf3的缺陷［43］。相似的選擇性轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于單核/巨噬細(xì)胞有一定作用［44］，并需要更進(jìn)一步的研究。PU.1是骨髓造血干細(xì)胞中髓系譜系早期定型所必需的［8］，它的缺失會(huì)導(dǎo)致全身性髓系亞系的缺陷［17］。在一些髓系亞系多樣化的分支點(diǎn)中，尤其是單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞和DC分化選擇中，PU.1具有關(guān)鍵選擇基因功能［45］。GMPs中PU.1的中間表達(dá)可以阻止堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子C/EBPα使前體細(xì)胞向嗜中性粒細(xì)胞分化的命運(yùn)，還可以活化巨噬細(xì)胞特異的鋅指轉(zhuǎn)錄因子Egr-1和Egr-2［46］。相反，PU.1的高表達(dá)可以用來誘導(dǎo)單核細(xì)胞向DC分化，并且巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)性轉(zhuǎn)錄因子c-Maf和MafB具有拮抗的作用［45］。如圖2的模型，PU.1是控制早期干細(xì)胞向淋巴系-髓系定向分化的重要的轉(zhuǎn)錄因子。PU.1啟動(dòng)表達(dá)依賴于Runx1通過PU.1遠(yuǎn)端增強(qiáng)子與C/EBPα的相互作用介導(dǎo)的活化。隨后C/EBPα指定了粒細(xì)胞-單核細(xì)胞前體的發(fā)育階段，而C/EBPα和Pax5或Notch的相互抑制對(duì)于這種定向性分化具有決定性作用。并且PU.1的升高有助于前體細(xì)胞向單核細(xì)胞的分化，這種升高可能是由于 C/EBPα對(duì) PU.1的活化或是PU.1與c-Jun作用的結(jié)果。也有體外研究報(bào)道，PU.I和C/EBPα的聯(lián)合作用可以使成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化成巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞，降低成纖維細(xì)胞表面基因的表達(dá)，上調(diào)巨噬細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，例如MafB、IRF8 和 Egr1/2［47］。因此轉(zhuǎn)錄因子 PU.I和 C/EBPα在單核/巨噬細(xì)胞的定向分化中起重要作用。C/EBPa:c-Jun，C/EBPα:c-Fos 或 C/EBPa:NF-κB 異聚體可能誘導(dǎo)了PU.1或是與其作用的蛋白去促進(jìn)單核的定向性分化［48］。PU.1對(duì)于 Egr-1或 Egr-2的誘導(dǎo)可以促進(jìn)沿著單核亞系的細(xì)胞的成熟，而C/EBPa對(duì)C/EBPe和Gfi-1的誘導(dǎo)有利于向粒細(xì)胞的分化成熟。SHP2的下調(diào)可以活化IRF8，而非活化的HoxA10對(duì)單核和粒細(xì)胞的成熟具有一定的作用。MafB可以促進(jìn)晚期單核的發(fā)育。Gfi-1和Egr/Nab-2的交叉抑制可以維持髓系的精確度［48］。也有研究報(bào)道，Runx3的表達(dá)上調(diào)會(huì)導(dǎo)致胞內(nèi)粘附分子ICAM-3的表達(dá)下降，從而影響單核衍生巨噬細(xì)胞的分化、單核細(xì)胞的遷移及DC的成熟［4，49］。

最近有研究用ImmuGen項(xiàng)目篩查鼠不同器官的組織巨噬細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子及調(diào)控通路，他們發(fā)現(xiàn)只有很少的mRNA轉(zhuǎn)錄物可以表達(dá)在巨噬細(xì)胞上，而DC不表達(dá)。一些具有明顯特征的表面標(biāo)志，例如MerTK和FcγR1(CD64)，明顯且普遍和組織巨噬細(xì)胞相關(guān)［50，51］。并發(fā)現(xiàn)，在其他轉(zhuǎn)錄物中TCEF3、C/EBP-a、Bach1和 CREG-1都是調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄因子的核心，而這些轉(zhuǎn)錄因子均特異表達(dá)在組織巨噬細(xì)胞中。CREG-1選擇性的調(diào)控巨噬細(xì)胞的分化及衰老［52］。RXRα則是巨噬細(xì)胞特異性的關(guān)鍵活化子。最新研究發(fā)現(xiàn) Bach1、CREG-1等轉(zhuǎn)錄因子將調(diào)控巨噬細(xì)胞發(fā)育分化以及極化相關(guān)的家族聯(lián)系起來，如核受體家族(Nuclear receptor family)、c-Maf家族、MiT家族及 C/EBP家族(如圖3所示)，因此Bach1、CREG-1等此前未有報(bào)道的轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于組織巨噬細(xì)胞的形成具有重要作用［50，53］。

4 巨噬細(xì)胞亞群的發(fā)育分化

圖4 鼠中巨噬細(xì)胞的發(fā)育分化Fig.4 Development and differentiation of macrophages in mice

在卵黃囊和早期肝臟的造血細(xì)胞中，原始的巨噬細(xì)胞或是胚胎的巨噬細(xì)胞是由造血干細(xì)胞，經(jīng)過原單核細(xì)胞、前單核細(xì)胞及單核細(xì)胞各階段發(fā)育分化而成，并具有增殖的能力，可在個(gè)體發(fā)育的晚期分化成組織中定居的巨噬細(xì)胞［54］(圖4所示)。單核細(xì)胞及單核衍生的巨噬細(xì)胞都不具有增殖的潛能，并且壽命很短［55］。而定居組織的巨噬細(xì)胞具有增殖的能力，并且壽命長，可以進(jìn)行自我更新。在成熟階段，骨髓釋放巨噬細(xì)胞前體(不成熟髓系細(xì)胞)和單核細(xì)胞進(jìn)入外周血。有研究報(bào)道，在靜息狀態(tài)下巨噬細(xì)胞大都進(jìn)行局部的自我更新，且更新周期較長;在炎癥狀態(tài)下，外周單核細(xì)胞進(jìn)入組織分化形成巨噬細(xì)胞［56］。有模型提出血單核細(xì)胞、許多巨噬細(xì)胞亞群以及大多數(shù)的DC都來源于具有髓系限制性分化能力的造血干細(xì)胞衍生的前體［57］。骨髓中連續(xù)的定向分化階段包括一般的髓系前體(CMPs)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞前體(GMPs)和巨噬細(xì)胞/DC前體(MDPs)［58］。在骨髓中，造血干細(xì)胞分化成髓系前體細(xì)胞(MP)和淋巴系前體細(xì)胞(LP)。髓系前體細(xì)胞可以產(chǎn)生單核/巨噬細(xì)胞和 DC前體(MDP)。MDP可以產(chǎn)生單核細(xì)胞和一般的樹突狀前體細(xì)胞。巨噬細(xì)胞/DC前體細(xì)胞(MDPs)是骨髓中增殖細(xì)胞的一個(gè)亞群［59］。MDP可以分化成單核細(xì)胞和一般的DC前體(CDP)。單核細(xì)胞又分為兩個(gè)亞群，Ly-6C+和Ly-6C-，他們隨后離開骨髓進(jìn)入血液中。在穩(wěn)態(tài)環(huán)境下，Ly-6C-單核細(xì)胞對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞的形成有一定的作用。在非淋巴樣器官中，Ly6C+單核細(xì)胞可以變成 CX3CR1+ipDCs，例如，產(chǎn)生TNF和iNOS的樹突狀細(xì)胞(TipDC)，炎性巨噬細(xì)胞，并且也許對(duì)與腫瘤相關(guān)的髓系抑制性細(xì)胞有作用［60］。它們也對(duì)選擇性實(shí)驗(yàn)條件下的小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞和郎格爾漢斯細(xì)胞有作用。小膠質(zhì)細(xì)胞和朗格爾漢斯細(xì)胞可以不依賴于骨髓進(jìn)行更新［17，40］。最新研究還發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定狀態(tài)下，外周中的Ly6C－單核細(xì)胞是由Ly6C+單核細(xì)胞發(fā)育分化而來，但骨髓中的Ly6C－單核細(xì)胞不全是Ly6C+單核細(xì)胞發(fā)育分化而來的［18］。

5 巨噬細(xì)胞的極化

對(duì)于巨噬細(xì)胞活化的研究始于20世紀(jì)60年代，Mackaness等人研究發(fā)現(xiàn)分枝桿菌和李斯特氏菌感染的小鼠增強(qiáng)了刺激物依賴型巨噬細(xì)胞的抗菌活性，但是是非特定抗原的方式。隨后的研究也發(fā)現(xiàn)了這種巨噬細(xì)胞的活化依賴于特定的Th1型淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞分泌的產(chǎn)物，尤其是IFN-γ，和一個(gè)包含有抗原提呈細(xì)胞分泌的IL-12和IL-18細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，人們將此界定為巨噬細(xì)胞的經(jīng)典活化方式［61］。隨著對(duì)這些細(xì)胞因子和他們相應(yīng)受體基因缺陷性小鼠和人類的研究，證實(shí)巨噬細(xì)胞的經(jīng)典活化途徑在細(xì)胞免疫和免疫缺陷綜合征中的重要作用［62］。根據(jù)細(xì)胞因子的不同，單核/巨噬細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化為不同亞型、不同功能的巨噬細(xì)胞，此過程稱為巨噬細(xì)胞的“活化”或“替代活化”［62，63］。經(jīng)Th1細(xì)胞因子(如IFN-γ)激活的巨噬細(xì)胞被稱為是經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞，亦被稱為Ⅰ型巨噬細(xì)胞(M1)［62，64］。由 Th2 細(xì)胞因子(如 IL-4，IL-13)激活的巨噬細(xì)胞被稱為替代激活的巨噬細(xì)胞，亦稱Ⅱ型巨噬細(xì)胞(M2)［62］。經(jīng)典激活巨噬細(xì)胞在IFN-γ聯(lián)合LPS作用下，通過誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)分解精氨酸(arginine)成NO，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，尤其在Th1型細(xì)胞免疫中多見Ⅰ型巨噬細(xì)胞，其通路與STAT4信號(hào)相關(guān)(圖2)［65］;IL-4處理巨噬細(xì)胞可以通過精氨酸酶(arginase)分解精氨酸(arginine)成多胺、脯氨酸，促進(jìn)組織修復(fù)，在腫瘤、肌肉損傷及脂肪組織中巨噬細(xì)胞偏Ⅱ型，其通路與STAT6信號(hào)相關(guān)(如圖 3 所示)［58］。

2008年David又根據(jù)巨噬細(xì)胞宿主抵御、創(chuàng)傷修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)三種功能，將巨噬細(xì)胞分為經(jīng)典活化型巨噬細(xì)胞、創(chuàng)傷修復(fù)型巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)型巨噬細(xì)胞三類，并且還有一些亞型的巨噬細(xì)胞所具有的特性兼有上述任意兩種的特性。他提出經(jīng)典活化型巨噬細(xì)胞受到Th1型細(xì)胞因子IFN-γ的誘導(dǎo)，創(chuàng)傷修復(fù)型巨噬細(xì)胞受到Th2型細(xì)胞因子IL-4的誘導(dǎo)，而調(diào)節(jié)型巨噬細(xì)胞受到Toll樣受體和一些免疫復(fù)合物的誘導(dǎo)［66］。近年來，根據(jù)誘導(dǎo)方式的不同，所誘導(dǎo)的 M2型組織巨噬細(xì)胞又可分為 M2a、M2b、M2c［67］。對(duì)于巨噬細(xì)胞計(jì)劃的研究對(duì)于研究疾病的病理機(jī)制、生物信息以及藥物的研制與開發(fā)都有重要作用［68］。

6 結(jié)語

盡管已有研究闡明單核-吞噬系統(tǒng)的發(fā)育及穩(wěn)態(tài)，但有關(guān)巨噬細(xì)胞亞群及組織定居巨噬細(xì)胞的分化機(jī)制尚不清楚。是否在炎性刺激下，骨髓衍生的細(xì)胞承擔(dān)了和組織定居細(xì)胞一樣的表型和功能也不是很清楚。調(diào)控單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞發(fā)育分化的轉(zhuǎn)錄因子，及其調(diào)控機(jī)制和信號(hào)通路都需要進(jìn)一步驗(yàn)證及研究。例如，單核細(xì)胞進(jìn)入組織后分化成為組織巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞是怎樣進(jìn)入組織的，其分化的相關(guān)信號(hào)及機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。清楚的研究出鼠中單核吞噬系統(tǒng)的發(fā)育分化機(jī)制，并將其與人的聯(lián)系起來，才能更好地理解其在人類炎癥和相關(guān)疾病中的作用。

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