妊娠合并高血壓患者NT—proBNP的預(yù)測價(jià)值

王毅+江金香+羅霞

[摘要] 目的 對妊娠合并高血壓孕婦血清NT-proBNP濃度進(jìn)行檢測，探討NT-proBNP 的水平與妊娠高血壓病之間的關(guān)聯(lián)，及NT-proBNP濃度對心功能的預(yù)測能力。 方法 運(yùn)用電化學(xué)免疫發(fā)光技術(shù)檢測121例妊娠高血壓病的孕婦在早期妊娠、晚期妊娠和產(chǎn)后8周的NT-proBNP的動(dòng)態(tài)變化。運(yùn)用彩色超聲心動(dòng)圖方法評價(jià)孕婦的左室舒張功能。分析NT-proBNP與妊娠過程中不良心臟事件發(fā)生的相關(guān)性。 結(jié)果 （1）NT-proBNP濃度與妊娠高血壓病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，隨著妊娠進(jìn)程患病組的NT-proBNP濃度逐漸增高，在妊娠晚期達(dá)到高峰。（2）妊娠高血壓病患者的NT-proBNP濃度與多數(shù)心功能呈正相關(guān)，但與EVTI呈負(fù)相關(guān)。（3）妊娠高血壓病患者的NT-proBNP濃度與孕婦發(fā)生不良心臟事件成正相關(guān)。 結(jié)論 NT-proBNP可以作為反映妊娠高血壓患者心功能的敏感指標(biāo)，可為臨床監(jiān)測和干預(yù)提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] N末端B型鈉尿肽原（NT-proBNP）；妊娠高血壓??；妊娠合并心臟病；心力衰竭

[中圖分類號] R714.246 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）31-0008-04

Predictive value of NT-proBNP for patients with gestational hypertension

WANG Yi JIANG Jinxiang LUO Xia

Department of Obstetrics， Lishui Maternal and Child Health Hospital， Lishui 323000，China

[Abstract] Objective To detect the serum NT-proBNP concentrations of the pregnant women with gestational hypertension， and to explore the relationship between the NT-proBNP level and gestational hypertension and discuss the predictive ability of NT-proBNP concentration for cardiac function. Methods The electrochemical luminescent immunoassay was used to detect the dynamic changes of 121 pregnant women with gestational hypertension in the early pregnant stage， late pregnant stage and 8th week after labor. The color ultrasound echocardiography was used to evaluate the pregnant womens left ventricular diastolic function. The relationship between NT-proBNP and occurrence of adverse cardiac incidents during pregnancy was analyzed. Results （1）The NT-proBNP concentration was closely related to the severity of gestational hypertension； As pregnancy proceed， the NT-proBNP concentration of the disease group rose gradually and reached peak at the late pregnant stage. （2）The NT-proBNP concentration of the patients with gestational hypertension was positively related to the most cardiac function， but had a negative correlation with EVTI. （3）The NT-proBNP concentration of the patients with gestational hypertension was positively related to the occurrence of adverse cardiac function. Conclusion NT-proBNP concentration can be used as a sensitive indicator of the cardiac function of patients with gestational hypertension and can provide reference for clinical monitoring and intervention.

[Key words] Terminal-N type-B natriuretic peptide （NT-proBNP）； Gestational hypertension； Pregnancy complicated by heart disease； Heart failure

妊娠高血壓病（hypertensive disorders in pregnancy，HDP）多發(fā)生在妊娠20周前和產(chǎn)后6周，其病理變化為小血管痙攣導(dǎo)致的周圍血管阻力增高，導(dǎo)致子宮胎盤血供減少，胎盤功能下降，從而引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、宮內(nèi)窘迫，甚至死亡。目前，我國的發(fā)病率為3%～10%[1]，國外報(bào)道3%～5%[2]。臨床表現(xiàn)以高血壓、蛋白尿、水腫為特征，并伴有全身多臟器的損害；隨著妊娠進(jìn)程會(huì)不斷加重，常導(dǎo)致心力衰竭等急重癥。HDP對孕婦和胎兒的健康產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，可能會(huì)導(dǎo)致胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎兒呼吸窘迫等嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。因此，做好妊高癥患者心力衰竭的預(yù)防工作，及早檢測和治療，是當(dāng)前急需解決的問題。隨著妊娠進(jìn)程的進(jìn)展，血容量不斷增加，進(jìn)而增加了心臟容量負(fù)荷，導(dǎo)致了孕婦不良心臟事件的發(fā)生。當(dāng)心腔內(nèi)充盈壓增加，心肌細(xì)胞會(huì)受到牽拉甚至損傷。受損的心肌細(xì)胞啟動(dòng)合成分泌pro-BNP進(jìn)入循環(huán)，在血液中被分解為具有生物活性的腦鈉素（brain natriuretic peptide，BNP）和含有75個(gè)氨基酸的N端片段-N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。已有研究表明，血漿BNP在心功能不全時(shí)濃度明顯增高，對心臟疾病有很好的預(yù)測價(jià)值[1，4，5]。但由于BNP半衰期較短，給臨床上準(zhǔn)確預(yù)測帶來了困難。而在人體中NT-proBNP的生物半衰期更長（1～2 h；BNP約為20 min），血中濃度也更高（約BNP的15～20倍）。因此NT-proBNP成為了對心衰的早期診斷及程度判斷的新一代標(biāo)志[6]。本研究對89例妊娠高血壓疾病患者及93例體檢健康孕婦進(jìn)行了血漿NT-proBNP濃度、左心室結(jié)構(gòu)及舒張功能和24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，探討在妊娠時(shí)特殊的生理、內(nèi)環(huán)境情況下，NT-proBNP濃度變化及預(yù)測妊娠高血壓疾病發(fā)生心力衰竭的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2012年11月～2013年11月婦產(chǎn)科門診和住院部接治的121例妊娠高血壓?。ɑ疾〗M）和93例正常妊娠（對照組）的女性作為研究對象。按妊娠進(jìn)程、妊娠高血壓病的發(fā)展程度，將患病組分為輕度妊娠高血壓組（Ⅰ組，78例）和重度妊娠高血壓組（Ⅱ組，43例）。根據(jù)患者的病史、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等結(jié)果作出臨床診斷，并排除可能影響結(jié)果的其他疾病，如糖尿病、肝腎功能不全、甲狀腺功能減退（亢進(jìn)）、腫瘤及肥胖等。同時(shí)排除了曾經(jīng)服用過明顯影響血漿NT-proBNP水平的藥物。本研究符合醫(yī)院制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，取得受試對象的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 妊娠高血壓疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) 妊娠期高血壓病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：發(fā)病時(shí)間在妊娠20周前或持續(xù)至產(chǎn)后6周后，動(dòng)脈血壓持續(xù)升高≥18.7/12.0 kPa（140/90 mmHg）。同時(shí)根據(jù)Ellen等[2]妊娠高血壓疾病的分類標(biāo)準(zhǔn)對患者病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行分類。輕度子癇前期：妊娠20周后出現(xiàn)血壓≥140/90 mmHg，尿蛋白≥300 mg/24 h或尿蛋白定性（+）。重度子癇前期：妊娠20周后出現(xiàn)血壓≥160/110 mmHg，尿蛋白>2.0g/24h或定性尿蛋白（++），血肌酐>106 μmol/L，血小板<100×109/L，血乳酸脫氫酶水平升高或血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶水平升高；持續(xù)性頭痛或其他腦神經(jīng)及視覺障礙；持續(xù)上腹不適。

1.2.2 NT-proBNP測定 用無抗凝劑真空采血管抽取孕婦清晨空腹靜脈血2 mL，離心后取血清上機(jī)；采用電化學(xué)免疫發(fā)光技術(shù)（ECLIA），在羅氏Elecsys 2010上測定，檢測試劑購于美國羅氏公司。測定線性范圍（5～35000）pg/mL。批間差異為2.2%～5.5%。

1.2.3超聲心動(dòng)圖檢測心功能 受檢者平靜狀態(tài)下采用左側(cè)臥位，運(yùn)用美國HP SONOS2500型超聲心動(dòng)儀（探頭頻率為2.5 MHz），基于彩色多普勒系統(tǒng)，取心尖四腔心、二腔心切面，觀察并分析圖像，收集數(shù)據(jù)。連續(xù)測量3個(gè)心動(dòng)周期，每項(xiàng)測量值取平均值。測二尖瓣血流頻譜時(shí)，取樣容積放在左心室二尖瓣環(huán)下1 cm。測定二尖瓣血流舒張?jiān)缙诔溆澹‥）、舒張晚期充盈峰（A）、E峰速度時(shí)間積分（EVTI）、A峰速度時(shí)間積分（AVTI）和E/A比值。

1.2.4妊娠過程左室功能障礙和不良心臟事件的判定標(biāo)準(zhǔn) 患者心功能的分級按照美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）的標(biāo)準(zhǔn)[7]，以左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<50%作為左室功能障礙的指標(biāo)。孕婦不良心臟事件的判定標(biāo)準(zhǔn)為：①持續(xù)的有癥狀性心動(dòng)過速或心動(dòng)過緩；②并發(fā)腦血管意外；③心臟停搏；④心衰，并發(fā)肺水腫；⑤心功能不全；⑥患者需要在妊娠期間或產(chǎn)后6個(gè)月進(jìn)行心臟介入治療等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示。3組之間比較采用方差分析的方法，兩兩比較采用LSD法。NT-proBNP與左室舒張功能的相關(guān)性分析采用簡單線性相關(guān)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1調(diào)查人群的一般臨床特征

正常妊娠（對照組）的女性93例，年齡22～38歲，平均年齡（26.11±2.11）歲，檢查時(shí)體重（61.93±4.92）kg，妊娠天數(shù)（245.87±25.12）d；輕度妊娠高血壓組（Ⅰ組）78例，年齡24～39歲，平均年齡（27.14±4.56）歲，檢查時(shí)體重（62.77±6.32）kg，妊娠天數(shù)（244.87±24.72） d；重度妊娠高血壓組（Ⅱ組）43例，年齡22～40歲，平均年齡（27.64±3.17）歲，檢查時(shí)體重（63.96±5.82）kg，妊娠天數(shù)（243.89±24.63）d。各組年齡、檢查時(shí)體重及妊娠天數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。疾病組動(dòng)態(tài)血壓平均水平、心率明顯高于對照組（P<0.05），見表1。

2.2 各組NT-proBNP水平比較

在早期妊娠、晚期妊娠和產(chǎn)后8周，分別檢測了血漿NT-proBNP的濃度，如表2所示?？梢?，對照組妊娠孕婦的NT-proBNP水平在整個(gè)妊娠期間無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.45）。而Ⅰ組和Ⅱ組的血漿NT-proBNP的濃度會(huì)隨著妊娠進(jìn)程和妊娠高血壓疾病的進(jìn)展逐漸增高，特別是在妊娠晚期這種增加更為明顯，與妊娠早期相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血漿NT-proBNP的濃度在產(chǎn)后8周明顯降低，與妊娠晚期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)Ⅰ組和Ⅱ組的血漿NT-proBNP的濃度在早期妊娠、晚期妊娠和產(chǎn)后8周均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 各組在三個(gè)時(shí)間點(diǎn)NT-proBNP水平比較[（x±s），pg/mL]

2.3妊娠晚期NT-proBNP與左室舒張功能的相關(guān)性

妊娠晚期應(yīng)用心臟彩超檢測Ⅰ組和Ⅱ組患者的二尖瓣指標(biāo)：EVTI、E/A比值顯著低于對照組；而AVTI則顯著高于對照組。線性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，二尖瓣血流頻譜AVTI與NT-proBNP呈正相關(guān)，EVTI與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)。見表3。

表3 妊娠晚期NT-proBNP與左室舒張功能的相關(guān)性

注：與對照組比較，*P<0.05

2.4 妊娠早期NT-proBNP濃度對不良心臟事件發(fā)生的預(yù)測價(jià)值

根據(jù)不良心臟事件的評判標(biāo)準(zhǔn)，患病組中共有11.6%（14/121）發(fā)生了不良心臟事件。有不良心臟事件的妊娠早期NT-proBNP濃度明顯高于無不良心臟事件的NT-proBNP濃度，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012）。見表4。

表4 妊娠早期NT-proBNP濃度對不良心臟事件發(fā)生的預(yù)測價(jià)值

3 討論

妊娠期高血壓病患者并發(fā)心臟衰竭在臨床上十分兇險(xiǎn)，對患有心臟器質(zhì)性疾病的患者來說，臨床癥狀更為嚴(yán)重。如果不能在早期發(fā)現(xiàn)和治療妊高癥患者的心功能失調(diào)，很有可能在產(chǎn)婦妊娠晚期、分娩期和產(chǎn)褥期最初3天誘發(fā)心功能失代償，導(dǎo)致嚴(yán)重的心力衰竭[8]。目前臨床上常用來評價(jià)心功能的指標(biāo)是BNP，其是由心肌細(xì)胞合成分泌，主要作用于下丘腦、垂體、腎上腺皮質(zhì)軸，抑制腎素、血管緊張素、醛固酮系統(tǒng)，發(fā)揮促尿、排鈉、擴(kuò)張血管、降低外周血管阻力的作用[9]，因此BNP被認(rèn)為有助于調(diào)節(jié)心臟的功能，維持心臟穩(wěn)態(tài)。但是在臨床工作中發(fā)現(xiàn)對妊娠期婦女來說，BNP并不是一個(gè)理想的心功能標(biāo)志。NT-proBNP作為近些年臨床推廣較為廣泛的生化指標(biāo)，在妊娠高血壓相關(guān)疾病的臨床診斷和預(yù)后方面的應(yīng)用逐漸增多。從分子結(jié)構(gòu)方面看，NT-proBNP的原型結(jié)構(gòu)BNP是一類由108個(gè)氨基酸組成的多肽類活性前體，人體心臟內(nèi)的心肌細(xì)胞一旦受到刺激，其即可在活化酶的作用下分解成32個(gè)氨基酸單位的NT-proBNP和76個(gè)氨基酸單位的BNP。相對于BNP而言，NT-proBNP的半衰期更長，在心臟功能改變的情況下，其水平可產(chǎn)生蓄積性的大幅度升高，能夠更加精確、及時(shí)地反應(yīng)心臟功能的改變。有研究發(fā)現(xiàn)，在妊高癥的不同階段中，血漿BNP并無明顯變化，不能用其判斷妊高癥合并心功能不全的嚴(yán)重程度，更難以判斷預(yù)后[10]。NT-proBNP的優(yōu)勢主要有：半衰期長、血漿清除率低、抗干擾性強(qiáng)、可采用多種來源的生物樣本[11]。何潔芙等[12]對NT-proBNP在妊娠性高血壓的臨床診斷價(jià)值進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，妊娠前后、產(chǎn)前和產(chǎn)后的NT-proBNP水平較正常時(shí)期均有顯著升高，即提示我們NT-proBNP水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是與妊娠高血壓患者疾病程度相關(guān)的左心室壓力負(fù)荷，通過監(jiān)測NT-proBNP則可有效的評價(jià)患者的心臟功能，防止心衰、冠心病等的發(fā)生。因此，NT-proBNP水平被認(rèn)為是臨床診斷和治療心力衰竭的重要指標(biāo)，是預(yù)測進(jìn)行性心力衰竭死亡率的“金標(biāo)準(zhǔn)”[13]。

本文以NT-proBNP替代BNP預(yù)測妊高癥患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)患病組血漿NT-proBNP 水平顯著高于對照組。并且隨著病情加重血漿NT-proBNP水平呈顯著遞增，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血漿NT-proBNP水平可以反映妊娠期高血壓病的嚴(yán)重程度，這與Seong等[14]、Rafik等[15]和Speksnijder[16]的研究結(jié)果是一致的。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)隨著妊娠的推進(jìn)正常孕婦的血漿NT-proBNP 水平變化不大，表明了健康孕婦可以適應(yīng)妊娠所增加的心臟容量負(fù)荷。但患病組孕婦血漿NT-proBNP 水平隨著妊娠進(jìn)展及血壓水平升高而升高，在妊娠晚期達(dá)到高峰，提示這些患者不能耐受妊娠導(dǎo)致的心臟容量負(fù)荷增加。這也就意味著NT-proBNP可以有效評估健康孕婦與妊高癥患者的心臟負(fù)荷適應(yīng)情況，有利于早期發(fā)現(xiàn)妊高癥患者的心臟負(fù)荷適應(yīng)障礙，從而可以在早期實(shí)行干預(yù)，保護(hù)孕婦和胎兒的健康。總之，通過對妊娠合并心臟病孕婦BNP水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測，當(dāng)出現(xiàn)NT-proBNP水平明顯增高時(shí)，應(yīng)密切觀察患者的心臟功能狀況，預(yù)防妊娠合并高血壓患者出現(xiàn)不利的心臟事件。

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（收稿日期：2014-05-26）

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（收稿日期：2014-05-26）