調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療治療中晚期鼻咽癌的臨床觀察1）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國(guó)常見(jiàn)的癌癥之一，由于鼻咽癌早期癥狀的非特異性及其生物學(xué)特性，國(guó)內(nèi)多個(gè)腫瘤中心首程治療的病人中，Ⅲ期、Ⅳ期病人占70%～80%。目前對(duì)局部晚期鼻咽癌，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦同期放化療聯(lián)合輔助化療，但國(guó)內(nèi)外報(bào)道不良反應(yīng)仍普遍存在［1－3］，如何提高局部晚期鼻咽癌效果和（或）減輕治療的不良反應(yīng)仍是研究熱點(diǎn)之一。本課題組于2011年6月—2013年3月對(duì)120例中晚期鼻咽癌病人進(jìn)行單純調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）或聯(lián)合化療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 資料 于2011年6月—2013年3月收治中晚期均接受調(diào)強(qiáng)放療的120例鼻咽癌病人，全部經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為中晚期鼻咽癌。

1．2 治療方法 按就診順序?qū)?20例鼻咽癌病人隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組病人均接受根治性調(diào)強(qiáng)放療，研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合順鉑為主進(jìn)行化療，對(duì)所有病人治療結(jié)束后觀察3個(gè)月，并評(píng)價(jià)近期療效及急性期不良反應(yīng)的發(fā)生情況。即所有病人均接受根治性調(diào)強(qiáng)放療，調(diào)強(qiáng)放射源為VARIAN2300EX直線加速器6MV X線，經(jīng)面罩固定、CT模擬定位，NOMOS公司CORVUS08逆向調(diào)強(qiáng)治療計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)放療計(jì)劃，療程為6周～7周，鼻咽腫瘤區(qū)（GTV）劑量66Gy～70Gy，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTV劑量60Gy～64Gy，腫瘤臨床靶區(qū)（CTV）劑量為50Gy～54Gy。研究組病人在調(diào)強(qiáng)放療的基礎(chǔ)上均接受以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，同期化療方案為PF方案（順鉑80mg／m2，第1天；氟尿嘧啶750mg／m2～800mg／m2，第1天～第3天）或TP方案（紫杉醇135mg／m2，第l天；順鉑80mg／m2，第l天～第3天），均完成2個(gè)療程；放療結(jié)束后第4周開(kāi)始給予PF方案或TP方案輔助化療2個(gè)療程。化療前常規(guī)應(yīng)用止吐護(hù)胃藥（胃復(fù)安、舒歐亭、奧西康），放化療中針對(duì)不良反應(yīng)給予對(duì)癥、支持等治療。

1．3 觀察指標(biāo) ①近期療效：在治療結(jié)束3個(gè)月時(shí)按WHO實(shí)體瘤客觀療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無(wú)變化（NC）和進(jìn)展（PD），CR＋PR為有效，均持續(xù)3個(gè)月以上。②急性期不良反應(yīng)：所有病人放化療期間每周體檢和血常規(guī)檢查1次或2次，化療相關(guān)不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)；放療相關(guān)不良反應(yīng)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組和歐洲腫瘤治療研究協(xié)作組（RTOG／EORTC）制定的急性期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS13．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。鼻咽癌病人基本資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比表示，不同構(gòu)成比、率的比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 鼻咽癌病人的一般資料 全部病人按計(jì)劃進(jìn)行，其中3例轉(zhuǎn)院治療，2例因經(jīng)費(fèi)原因放棄治療，2例更改化療方案，4例隨訪丟失。本研究共收集完整資料109例，隨訪率達(dá)90．83%。對(duì)109例資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組病人一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組病人一般資料比較

2．2 近期療效評(píng)價(jià) 放療后3個(gè)月研究組病人鼻咽部病灶及 頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)完全緩解率均顯著高于對(duì)照組（P＜0．05），研究組總有效率略高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0．05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后鼻咽部病灶及頸部淋巴結(jié)消退情況例

2．3 急性不良反應(yīng)的發(fā)生情況 放化療后急性期不良反應(yīng)主要包括放射性皮炎、口腔黏膜炎、唾液腺損傷、上消化道反應(yīng)及骨髓抑制。研究組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均高于對(duì)照組，且損傷程度較重，尤其口腔黏膜炎、上消化道反應(yīng)及骨髓抑制等方面，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。此外，兩組病人均出現(xiàn)放射性皮膚反應(yīng)，以1級(jí)、2級(jí)不良反應(yīng)為主；研究組唾液腺損傷發(fā)生 率（87．0%）略高于對(duì)照組（76．4%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．053）；骨髓抑制以白細(xì)胞減少為主，未見(jiàn)肝腎功能損害。詳見(jiàn)表3。所有病人經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理，均順利完成治療。

表3 兩組病人急性期不良反應(yīng)發(fā)生情況比較例

3 討論

3．1 IMRT聯(lián)合化療對(duì)鼻咽癌病人近期療效的影響 鼻咽癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，尤以廣東多見(jiàn)，被稱為“廣東瘤”。鼻咽癌以低分化鱗癌為主，IMRT在鼻咽癌治療中顯示較大優(yōu)勢(shì)［4］，能夠最大限度地將放療劑量集中于靶區(qū)內(nèi)，同時(shí)靶區(qū)周圍的重要器官可以少受或免受照射，從而最大限度地保護(hù)正常組織，明顯提高腫瘤局部控制率，提高生存率，進(jìn)而改善病人的生活質(zhì)量［5］。而單純IMRT對(duì)中晚期鼻咽癌病人療效欠佳，5年生存率僅25%～50%。導(dǎo)致治療失敗的主要原因是局部／區(qū)域復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［6］。在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，IMRT聯(lián)合化療方案已成為局部晚期鼻咽癌病人主要的治療方法，其對(duì)總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率的顯著提高得到了公認(rèn)［7］。本研究發(fā)現(xiàn)兩組病人近期療效（有效率）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而完全緩解率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示IMRT聯(lián)合化療療效優(yōu)于單純IMRT，可能與以下機(jī)制有關(guān)：①化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接殺傷作用；②化療可控制亞臨床病灶，增加放療對(duì)腫瘤的殺傷作用；③化療藥物可阻斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生；④化療藥物使腫瘤細(xì)胞增殖同步化降低，腫瘤化療后體積縮小使局部微循環(huán)改善，進(jìn)而使腫瘤乏氧細(xì)胞比率降低，以致增加放射治療敏感性而有利于局部控制率；⑤化療藥物可干擾腫瘤細(xì)胞受照后亞致死性損傷修復(fù)（SLDR）。

3．2 IMRT聯(lián)合化療治療鼻咽癌不良反應(yīng)的發(fā)生影響 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，聯(lián)合放化療可增加局部腫瘤的消退率，同步化放療治療晚期頭頸部鱗癌有優(yōu)勢(shì)，但聯(lián)合放化療后不良反應(yīng)各家報(bào)道有所差異［8，9］，可能與調(diào)查對(duì)象、不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及調(diào)查時(shí)間點(diǎn)不同有關(guān)。本研究結(jié)果顯示：研究組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均高于或等于對(duì)照組，且損傷程度較重（3級(jí)以上損傷較多），尤其在口腔黏膜炎、上消化道反應(yīng)及骨髓抑制等方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。付杰等［2］研究顯示：同期放化療期間3度以上急性不良反應(yīng)分別為：白細(xì)胞減少15例（21．4%），惡心嘔吐2例（3．0%），口腔黏膜炎56例（83．6%），放射性皮膚反應(yīng)10例（15．0%），與本調(diào)查結(jié)果相符合。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，同期放化療引起的3度口腔黏膜炎較單純放療有所增加，同時(shí)顯示白細(xì)胞下降和惡心嘔吐（消化道反應(yīng)）在聯(lián)合化療組更為常見(jiàn)［10］。國(guó)外Chen等［6］研究顯示化療加重了3級(jí)、4級(jí)黏膜炎和放射性皮膚反應(yīng)的發(fā)生。Yu等［11］對(duì)95例中晚期鼻咽癌病人進(jìn)行研究也發(fā)現(xiàn)化療加重了病人黏膜炎、骨髓抑制和體重減輕等。Huang等［12］對(duì)408例中晚期鼻咽癌病人進(jìn)行研究，結(jié)果顯示誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期化療3級(jí)、4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為28．4%，誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療3級(jí)、4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為13．1%。雖然在不良反應(yīng)的發(fā)生率方面國(guó)內(nèi)外研究存在一定的差異，但普遍觀點(diǎn)認(rèn)為化療可加重放療后不良反應(yīng)的損傷程度［6，13］，從而增加病人痛苦，降低病人食欲及身體免疫力，以致影響放療順利地進(jìn)行，導(dǎo)致放療中斷或中止，最終可能造成對(duì)療效的負(fù)面影響?；诖耍绾螐淖o(hù)理角度預(yù)防、嚴(yán)密觀察并及時(shí)處理不良反應(yīng)顯得尤為重要。

3．3 IMRT聯(lián)合化療后不良反應(yīng)的預(yù)防及護(hù)理 鼻咽癌病人治療療程較長(zhǎng)，一般為2個(gè)月左右，規(guī)范及持續(xù)性的護(hù)理評(píng)價(jià)、有效的預(yù)防及護(hù)理措施有利于預(yù)防或減少不良反應(yīng)的發(fā)生，是保證治療計(jì)劃順利完成的關(guān)鍵。本研究針對(duì)IMRT聯(lián)合化療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況，在總結(jié)以往文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上給予預(yù)防及護(hù)理，以更好地預(yù)防及減少放化療后不良反應(yīng)的發(fā)生。

放化療前及放化療中，幫助病人正確認(rèn)識(shí)放化療，做好心理護(hù)理、口腔護(hù)理、皮膚護(hù)理及飲食指導(dǎo)等常規(guī)護(hù)理，并介紹放化療的作用及注意事項(xiàng)。目前國(guó)內(nèi)學(xué)者針對(duì)放化療后不良反應(yīng)的預(yù)防及護(hù)理進(jìn)行了積極探索，均取得一定的療效。關(guān)于口腔護(hù)理應(yīng)根據(jù)口腔的pH值及口腔黏膜反應(yīng)的分級(jí)，選擇合適的漱口劑含漱及合適的藥物行超聲霧化吸入，霧化常用藥物為慶大霉素、地塞米松、維生素B12等，如病人出現(xiàn)口腔疼痛可在霧化液中加入利多卡因。龔光明等［14］在放療前將冰袋置于照射野皮膚30min，然后立即進(jìn)行放射治療，可有效預(yù)防與減輕鼻咽癌放射治療所致口腔黏膜反應(yīng)，減少口腔真菌感染。此外，口腔功能鍛煉可使口腔黏膜皺襞處充分進(jìn)行氣體交換，破壞厭氧菌的生長(zhǎng)環(huán)境，防止口腔繼發(fā)感染。本研究后期針對(duì)鼻咽癌病人的放射性皮炎，采用放療前后交替涂抹賽膚潤(rùn)和畢亞芬預(yù)防取得了一定效果。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道冷療加射線防護(hù)噴劑、三乙醇胺、自制復(fù)方蘆薈汁、金因肽等方法預(yù)防鼻咽癌病人放射性皮炎的發(fā)生，療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用［15－19］。胃腸道反應(yīng)及血常規(guī)改變主要是由于化療藥物的使用，故在使用化療藥物前，預(yù)防性應(yīng)用止吐護(hù)胃藥物，口服化療藥物應(yīng)指導(dǎo)病人在飯后30min內(nèi)用溫水吞服?；熎陂g少量多餐，進(jìn)食清淡、易消化且富含維生素的食物，本研究中對(duì)于惡心嘔吐者，建議在接受化療前后1h～2h內(nèi)避免進(jìn)食。李桂生等［20］研究發(fā)現(xiàn)，3級(jí)、4級(jí)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)可能是化療的劑量限制性因素，故應(yīng)每周化驗(yàn)1次血常規(guī)，每月檢查1次肝腎功能。白細(xì)胞低于3．0×109／L時(shí)予以治療，囑病人做好自我防護(hù)，積極進(jìn)食保證機(jī)體營(yíng)養(yǎng)需求。堅(jiān)持無(wú)菌操作原則，做好病房消毒管理，預(yù)防交叉感染。白細(xì)胞低于1．0×109／L時(shí)予保護(hù)性隔離。

4 小結(jié)

IMRT聯(lián)合化療是腫瘤界學(xué)者研究的熱點(diǎn)，已成為局部區(qū)域晚期鼻咽癌病人的治療趨勢(shì)。今后醫(yī)學(xué)界將開(kāi)展對(duì)單純IMRT與IMRT聯(lián)合化療療效的比較、化療與放療配合的最佳時(shí)機(jī)以及方案的選擇等更加深入的研究，而護(hù)理如何更好地配合治療的順利進(jìn)展顯得尤為重要。本研究針對(duì)鼻咽癌近期療效及急性期不良反應(yīng)的特點(diǎn)進(jìn)行初步分析，仍存在樣本量小、時(shí)間短等不足。以后將通過(guò)不斷增加病例數(shù)、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間觀察病人的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)，為更好地開(kāi)展不良反應(yīng)的院外延伸護(hù)理奠定基礎(chǔ)。

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