阿昔洛韋致急性腎損傷6例病理特點與臨床分析

劉昌華，高 波，陳 蕊，畢光宇，徐道亮

（蘇北人民醫(yī)院腎內科，揚州225001）

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是一組臨床綜合征，其病因復雜、預后欠佳、病死率高。藥物性AKI占其中11.9%～39.4%，已成為內科性急性腎損傷的重要病因[1]。我科2009年1月—2013年12月收治藥物所致急性腎損傷45例，均行腎穿刺活檢術，診斷符合急性腎小管壞死、急性腎間質性腎炎，其中由阿昔洛韋引起的AKI 6例（13.33%）。本文分析阿昔洛韋導致AKI的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結果及腎活檢病理特點,旨在提高對阿昔洛韋相關腎損害的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 阿昔洛韋致急性腎損傷6例，男4例，女2例，符合阿昔洛韋引起的AKI標準（既往無腎臟病史，發(fā)病前僅有阿昔洛韋應用史，并排除導致急性腎損傷其他原因）?；颊甙l(fā)病前1個月內均無感染及其它藥物應用史，均排除慢性腎臟病、糖尿病、高血壓等病史,排除血容量不足、尿路梗阻等。發(fā)病前3.30±1.03天均因病毒感染使用阿昔洛韋，患者一般情況見表1。

表1 急性腎損傷6例患者一般情況

1.2 腎活檢病理 急性腎損傷6例患者均在B超引導下行經(jīng)皮腎穿刺活檢術。光鏡組織經(jīng)10%甲醛固定，石蠟包埋后連續(xù)切片，厚度1.5μm,常規(guī)HE染色、過碘酸Shiff(PAS)、過碘酸六胺銀(PASM-Masson)和Masson三色染色。腎組織免疫熒光采用直接法，冰凍切片厚度 4μm，行 IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、Fibrin染色，觀察免疫球蛋白和補體在腎組織中沉積的部位和強度。

1.3 臨床觀察指標 記錄患者基本資料（包括性別、年齡），使用阿昔洛韋原因、劑量，使用后出現(xiàn)的首發(fā)臨床表現(xiàn)（包括惡心、上腹不適、腰痛、胸悶、少尿等）及實驗室檢查（尿液檢查包括尿蛋白定量、血尿、白細胞尿、尿NAG酶、視黃醇結合蛋白、溶菌酶及β2微球蛋白，血液檢查包括血常規(guī)、血肌酐值等）。

2 結 果

2.1 臨床特點 因阿昔洛韋導致的急性腎損傷6例，占我科室2009年至今藥物所致AKI患者的13.33%，阿昔洛韋劑量 5～15mg/kg·d，均未超劑量使用，用藥后平均3.30±1.03天后出現(xiàn)AKI。常見的首發(fā)癥狀包括惡心、上腹不適、腰痛、胸悶等。其中腰痛5例，癥狀尤為明顯，但缺乏特異性，僅1例出現(xiàn)少尿，無肉眼血尿、無尿、皮疹等癥狀出現(xiàn)。

2.2 實驗室檢查結果 尿液檢查出現(xiàn)不同程度的蛋白尿6例，尿蛋白定量0.35±0.12g/24h，血尿2例，尿紅細胞 126/μL，白細胞尿2例，尿白細胞 52/μL，血常規(guī)示白細胞 8.9±3.3×109/L、嗜酸細胞 0.33±0.05×109/L，血肌酐 236.67±77.60μmol/L，尿 NAG 酶56.34±11.01U/mmol·cr，尿視黃醇結合蛋白 140.23±36.45mg/L，尿溶菌酶 121.94±16.92μg/mL、尿 β2 微球蛋白 6.4±2.4mg/mL。

表2 急性腎損傷6例患者實驗室檢查結果

2.3 腎穿刺活檢結果 免疫熒光：IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q及 Fibrin均陰性或弱陽性。光鏡（HE、PAS、PASM 及 Masson染色）：腎小球：局灶、節(jié)段輕度系膜增生，余未見明確病變。腎小管間質：灶性腎小管上皮細胞空泡樣變性5例，可見上皮細胞脫落，基底膜完整，未見明確管型及結晶，間質輕度水腫，無明顯炎細胞浸潤（圖1）。腎間質見多灶性炎性細胞浸潤1例，以單核/淋巴細胞及嗜酸細胞為主，部分腎小管可見上皮細胞脫落，基底膜完整，未見明確管型及結晶（圖2）。2.4 治療及預后 確診急性腎損傷后，予對癥及還原型谷胱甘肽治療，腎穿刺活檢示急性間質性腎炎者予小-中劑量潑尼松20～30mg/d口服治療。2例患者治療后出現(xiàn)多尿，所有患者均未行血液透析治療。腎功能于治療 3.0±0.89天后恢復正常，Scr＜133μmol/L。平均住院天數(shù)為9.50±1.52天。對6例患者進行長期隨訪觀察2年，腎功能均正常。

圖1 腎小管壞死（PAS，400×）

圖2 急性間質性腎炎（PAS，200×）

3 討 論

阿昔洛韋又名無環(huán)鳥苷，為新的核苷類廣譜抗病毒藥，是一種大分子化合物，呈堿性，易溶于水，在細胞內經(jīng)胸腺嘧啶激活酶轉化為三磷酸衍生物。能選擇性抑制和滅活病毒DNA多聚酶，阻斷DNA合成，主要經(jīng)腎臟排泄，60%～90%由腎小管分泌，少量經(jīng)腎小球濾過[3]。臨床常用于治療單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、乙肝病毒等。因其副作用少，在皮膚科、感染科、呼吸科等?？茟蒙鯊V[4]。腎臟由于血流豐富，氧耗量大，常成為藥物損傷的主要靶器官。根據(jù)相關報道，藥物、中毒導致急性腎損傷的發(fā)病率占急性腎損傷總發(fā)病率8%～60%[6]，病死率高達60.3%[7]。近年來國內外屢有阿昔洛韋致急性腎功能衰竭的文獻報道[5]。

本文病例均因病毒感染應用阿昔洛韋，臨床表現(xiàn)為腰痛，無明顯少尿、無尿、血尿及皮疹，尿常規(guī)示不同程度的鏡下血尿、蛋白尿，均有腎功能減退。當患者因多種原因使用阿昔洛韋后，出現(xiàn)腰痛等癥狀，且在48 h內腎功能突然減退，血肌酐絕對值升高＞26.4μmol/L(0.3mg/dL)，或血肌酐較前升高＞50%，達到基線值的1.5倍，或尿量減少＜0.5mL/h，時間超過6 h[2]時，需考慮為阿昔洛韋致急性腎損傷。必要時行腎穿刺活檢術，診斷一旦確立立即停藥，予對癥處理，腎功能大多短時間內可得以完全恢復。年齡輕者，不合并血容量不足、糖尿病、高血壓等其他致急性腎損傷的危險因素，臨床經(jīng)過一般較輕，腎功能恢復快。如合并上述危險因素者臨床經(jīng)過嚴重。

阿昔洛韋致急性腎損傷的機制可能為腎小管損傷或腎小球病變，具體機制可能有以下方面：（1）腎小管內阿昔洛韋結晶，致腎小管堵塞[8]；（2）急性間質性腎炎[9]；（3）特發(fā)性或免疫因素[10]；（4）急性腎小管壞死和間質水腫[11]；（5）腎臟血流動力學改變[3]。根據(jù)本文6例病理及臨床觀察，進行以下分析：（1）阿昔洛韋可通過抑制谷胱甘肽合成，干擾細胞代謝，從而損傷腎小管上皮細胞膜，導致腎小管上皮細胞裂解[5]。本文中5例患者腎活檢示急性腎小管壞死，推測阿昔洛韋主要通過干擾腎小管上皮細胞代謝而導致急性腎損傷。（2）腎臟病理示所有患者腎小管基底膜的完整性均未遭破壞，與腎缺血性急性腎損傷所致的腎小管基底膜不完整不符，推測阿昔洛韋并非通過腎小管的缺血缺氧導致急性腎損傷。Lameire等[12]指出N-乙酰半胱胺酸可保護腎小管免于缺血性損傷，本文患者應用還原性谷胱甘肽，是否對病程有干預作用有待進一步觀察。

阿昔洛韋所致中毒性腎損傷，即使在正常使用劑量下亦可出現(xiàn)，警醒臨床醫(yī)師需加強對該類藥物副作用的認識，提高防范意識。其次，用藥前需糾正致急性腎損傷的其他危險因素；再次，需考慮藥物劑量、應用時間、頻率、持續(xù)時間及用藥途徑等對腎臟產(chǎn)生的影響[13]。當患者應用抗病毒藥物后出現(xiàn)腰痛、皮疹等癥狀時，需考慮到急性腎損傷（藥物相關），及時予以治療。

阿昔洛韋作為抗病毒藥物，毒副反應小，但其腎毒性不容忽視。阿昔洛韋導致的急性腎損傷，病理改變以急性腎小管壞死為主。其導致腎損害機制可能為干擾腎小管上皮細胞能量代謝，但其臨床經(jīng)過相對較輕，但缺乏特異性癥狀與體征。還原性谷胱甘肽對病程有無干預作用，有待進一步觀察研究。

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