雄黃為主治療中高危骨髓增生異常綜合征臨床研究*

中國中醫(yī)血液專病醫(yī)療中心 河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院血液科三病區(qū) (廊坊065000)

劉學(xué)永 王劍鵬 袁雪梅 李 青 徐文江 賈學(xué)軍 霍艷芃 邸海俠 喬子劍 楊淑蓮

骨髓增生異常綜合征(MDS)，是一組克隆性造血干細(xì)胞疾病，其生物學(xué)特征是骨髓髓系細(xì)胞(紅系細(xì)胞、粒單系細(xì)胞、巨核細(xì)胞)發(fā)育異常和無效造血，發(fā)育異?？砂橛性技?xì)胞增多。臨床特點(diǎn)為骨髓中造血細(xì)胞增多伴有明顯形態(tài)異常，可有原始細(xì)胞增多，而外周血中血細(xì)胞減少。其中原始細(xì)胞增多的中高危MDS 患者可轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病，治療困難，預(yù)后及轉(zhuǎn)歸較差。2009年1月至2011年11月，筆者以雄黃為主配合扶正祛邪中藥治療中高危骨髓增生異常綜合征，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所選患者共43 例，均為在我院門診及住院治療的患者。臨床診斷及IPSS 分組均符合中高危MDS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，［1－2］無合并嚴(yán)重心肺疾患、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重代謝性疾病及其他惡性腫瘤。隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組共22 例患者:男12 例，女10 例，年齡最小36 歲，最大74 歲，平均年齡55.2 歲;按WHO 分型:難治性貧血伴原始細(xì)胞增多－Ⅰ(RAEB－Ⅰ)10例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多－Ⅱ(RAEB－Ⅱ)12 例;按IPSS 分組:中危－Ⅱ14 例，高危8例;中醫(yī)辨證(根據(jù)我院自擬診療常規(guī))分型為邪毒內(nèi)蘊(yùn)、氣陰兩虛，挾瘀者11 例，挾痰者3 例。對照組共21 例患者，男11 例，女10 例，年齡最小26 歲，最大72 歲，平均年齡50.8 歲;按WHO分型:難治性貧血伴原始細(xì)胞增多－Ⅰ(RAEB－Ⅰ)8 例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多－Ⅱ(RAEB－Ⅱ)13 例;按IPSS 分組:中危－Ⅱ12例，高危9 例。

1.2 治療方案

1.2.1 一般治療:所有患者，貧血嚴(yán)重者予以輸濃縮紅細(xì)胞，出血者用止血藥及輸注新鮮血小板，感染者予以抗生素輸注。

1.2.2 治療方法:(1)治療組給予雄黃粉(裝膠囊，1 g/粒)每次1 粒，口服，日2 次。服藥3周，停1 周，1 個(gè)月為1 療程，治療3 個(gè)療程停藥;同時(shí)依中醫(yī)辨證分型服用扶正祛邪中藥(基本方:太子參、黃芪各20～25 g，天冬、五味子各10～20 g，女貞子、黃精各10～20 g，生地黃20～25 g，白花蛇舌草25～30 g，黃藥子10～15 g，半枝蓮15～20 g，大黃6～9 g，甘草6～10 g。)隨癥加減:高熱者加羚羊角粉1 g 或水牛角絲30 g，生石膏20 g，連翹12 g，蒲公英20 g 以清熱涼血;挾瘀者加桃仁、三棱、莪術(shù)、赤芍各10 g，丹參15 g以活血化瘀;挾痰者加昆布、夏枯草各12 g，瓜蔞15 g，土貝母20 g，鱉甲15 g 以祛痰軟堅(jiān)散結(jié);出血者加紫草20 g，茜草15 g，白茅根30 g，阿膠10 g 以止血，每日1 劑，水煎服，連服3 個(gè)月。(2)對照組給予小劑量CAG 方案，阿糖胞苷(Ara－C)10 mg/m2，im，q12 h，1～14 d;阿克拉霉素(Acla)6 mg/m2，iv，1～10 d;粒細(xì)胞集落刺激因子(G－CSF)200 μg/m2，im，qd。治療中定期復(fù)查血常規(guī)，WBC＞10.0×109/L 時(shí)，G－CSF 減量或停用。1 個(gè)療程未達(dá)完全緩解者間歇14 d 進(jìn)行第2 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 治療滿3 個(gè)月后，觀察兩組患者治療前后臨床癥狀和體征，如感染、發(fā)熱﹑惡心嘔吐等不良反應(yīng)，相關(guān)的輔助檢查如肝腎功能、心肌酶、心電圖、胸片、血象及骨髓像等變化，記錄不良反應(yīng)事件的發(fā)生。不良反應(yīng)的評估方法參照WHO 化療急性與亞急性不良反應(yīng)分級表。

1.4 療效評價(jià) 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照2001年MDS國際工作組療效標(biāo)準(zhǔn)。［2－3］完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、骨髓完全緩解(MCR)伴血液學(xué)進(jìn)步(HI)、穩(wěn)定和失敗。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 軟件進(jìn)行處理，數(shù)據(jù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，進(jìn)行t 檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 緩解情況 3 個(gè)月治療結(jié)束后，治療組22例患者中CR 3 例，PR 5 例，MCR 伴HI 12 例，穩(wěn)定1 例，失敗1 例，CR 率13.6%，有效率90.9%;CR 的病例中中危－Ⅱ2 例，高危1 例，2例為RAEB－Ⅰ型，1 例為RAEB－Ⅱ型;中危－Ⅱ組有效率92.9% (13/14)，高危組有效率87.5% (7/8);RAEB－Ⅰ型有效率90.0% (9/10)，RAEB－Ⅱ型有效率91.7% (11/12)。對照組21 例患者中CR 4 例，PR 5 例，MCR 伴HI 6例，穩(wěn)定3 例，失敗3 例，CR 率19.0%，有效率71.5%;CR 的病例中中危－Ⅱ2 例，高危2 例，3例為RAEB－Ⅰ型，1 例為RAEB－Ⅱ型;中危－Ⅱ組有效率83.3% (10/12)，高危組有效率55.6% (5/9);RAEB－Ⅰ型有效率75.0% (6/8)，RAEB－Ⅱ型有效率69.2% (9/13)。兩組CR率差異無顯著性(P＞0.05)，但總有效率治療組明顯高于對照組，差異有顯著性(P＜0.05)。

2.2 治療前后血象變化比較 治療前后治療組及對照組血細(xì)胞均有所改善，治療后WBC、HGB、PLT 經(jīng)檢驗(yàn)后較治療前差異有顯著性 (P＜0.05)，但兩組之間治療后差異無顯著性(P＞0.05)，詳見表1。

表1 治療前后血象變化比較 (±s)

表1 治療前后血象變化比較 (±s)

注:與治療前比較，* P＜0.05;兩組治療后比較，P＞0.05

組別 時(shí)間 WBC (×109/L) GB (g/L) PLT (×109/L)治療組 治療前2.17±1.64 53.26±11.93 45.51±13.68治療后 4.41±1.35* 91.37±16.43* 94.72±18.32*對照組 治療前 2.53±1.12 46.35±10.23 35.24±12.82治療后 4.56±1.38* 89.72±17.65* 88.63±14.34*

2.3 治療前后骨髓中病態(tài)造血及原始細(xì)胞比率的變化比較 治療前后骨髓粒、紅、巨系病態(tài)造血及原始細(xì)胞比率比較差異均有顯著性 (P＜0.05)，但兩組之間治療后差異無顯著性(P＞0.05)，表明雄黃為主中藥同樣可使病態(tài)造血減輕，有促進(jìn)細(xì)胞向成熟分化，減少原始細(xì)胞數(shù)量，糾正造血缺陷的作用，詳見表2。

表2 治療前后骨髓中原始細(xì)胞及病態(tài)造血比率的變化比較 (±s)

表2 治療前后骨髓中原始細(xì)胞及病態(tài)造血比率的變化比較 (±s)

注:與治療前比較，* P＜0.05;兩組治療后比較，P＞0.05

組別 時(shí)間 紅系 粒系 巨核系 原始細(xì)胞治療組 治療前 21.8±6.3 17.5±5.8 10.1±5.7 12.5±5.6治療后 7.6±4.5* 8.2±6.6* 4.3±3.5* 3.7±2.2*對照組 治療前 22.5±10.6 18.5±4.7 14.2±7.1 11.6±6.9治療后 8.1±6.8* 6.7±5.3* 5.1±3.5* 4.7±2.8*

2.4 不良反應(yīng) 與對照組相比，治療組22 例病例均未出現(xiàn)明顯骨髓抑制，其他非血液學(xué)不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、感染(呼吸道、肛周、腸道和泌尿系等)和心、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等亦較輕微。治療組與對照組的骨髓抑制、其他非血液學(xué)不良反應(yīng)分度情況詳見表3。

表3 不良反應(yīng)詳細(xì)情況 (例)

3 討論

目前普遍認(rèn)為MDS 的本質(zhì)是一種造血細(xì)胞逐步由正常至間變，進(jìn)而向白血病轉(zhuǎn)化并同時(shí)伴有形態(tài)學(xué)改變(病態(tài)造血)和造血功能異常(無造血)的疾病，即良性、間變和惡性造血克隆在MDS 共存，治療關(guān)鍵在于根除MDS 異常造血克隆，恢復(fù)正常造血。MDS 患者惡性克隆中的某些細(xì)胞仍保留分化潛能，是應(yīng)用誘導(dǎo)分化治療MDS 理論基礎(chǔ)。

雄黃作為一種傳統(tǒng)中藥，最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，距今已有兩千多年歷史。雄黃主要成分為As2S2，含量在90% 以上。［4］中醫(yī)學(xué)認(rèn)為雄黃辛、溫、有毒，歸肝、大腸經(jīng)，具有解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧的功用，用于癰腫疔瘡、蛇蟲咬傷、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾。多作為外用藥使用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為雄黃內(nèi)服具有抗腫瘤作用。

自上世紀(jì)60年代開始，國內(nèi)許多學(xué)者應(yīng)用含雄黃復(fù)方制劑(牛黃解毒片、六神丸、抗白丹、慢粒片、青黃散、復(fù)方青黛片等)或單味雄黃治療急性髓系白血病、慢性粒細(xì)胞白血病以及骨髓增生異常綜合征等惡性血液病，尤其是治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，取得了非常滿意的效果。

近年來對雄黃的深入研究發(fā)現(xiàn)，雄黃可通過影響B(tài)cl－2 和Bax 凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)，從而誘導(dǎo)白血病細(xì)胞(NB4、MR2、HL－60 等)發(fā)生凋亡，促進(jìn)白血病細(xì)胞分化成熟，并可誘導(dǎo)多藥耐藥K562細(xì)胞凋亡逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞耐藥，同時(shí)雄黃也可通過抑制細(xì)胞DNA、RNA 合成、阻抑周期轉(zhuǎn)換、抑制腫瘤血管新生及增強(qiáng)肌體的免疫功能等多種因素發(fā)揮抗腫瘤作用，誘導(dǎo)MDS 異常造血克隆分化，恢復(fù)正常造血。從而提高M(jìn)DS 的療效及延長患者的生存期，減緩中高危MDS 向白血病轉(zhuǎn)變的進(jìn)程，具有十分重要的臨床意義。［5－6］

扶正祛邪中藥具有補(bǔ)腎益氣養(yǎng)陰，活血解毒、祛瘀止血、止痛、降逆止嘔的作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，可扶助正氣，調(diào)整臟腑功能，提高肌體免疫能力，增加肌體抗感染能力，減輕化療后藥物對肌體的損害，而且能提高肌體對化療藥物的敏感性，增強(qiáng)和鞏固治療效果。

本研究中，兩組治療后WBC、HGB、PLT、骨髓病態(tài)造血及原始細(xì)胞均明顯改善，無明顯差異，表明雄黃為主中藥同樣可使病態(tài)造血減輕，有促進(jìn)細(xì)胞向成熟分化，減少原始細(xì)胞數(shù)量，糾正造血缺陷的作用。治療組CR 率13.6%，總有效率90.9%，對照組CR 率19.0%，有效率71.5%。兩組CR 率差異無顯著性，但總有效率治療組明顯高于對照組，差異有顯著性，而且與對照組相比，治療組未出現(xiàn)明顯骨髓抑制，其他非血液學(xué)不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、感染(呼吸道、肛周、腸道和泌尿系等)和心、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等不良反應(yīng)亦較輕微，表明雄黃為主中藥治療中高危MDS 臨床療效明顯優(yōu)于小劑量化療。

雄黃價(jià)格低廉，在治療劑量內(nèi)無明顯毒副作用，與扶正祛邪中藥聯(lián)合治療中高危骨髓增生異常綜合征療效滿意，無明顯骨髓抑制，不致外周血象明顯降低，又避免了化療的不良反應(yīng)，可明顯減少患者的總治療費(fèi)用，改善了MDS 患者的生活質(zhì)量，但遠(yuǎn)期療效有待大宗病例進(jìn)一步觀察。

［1］肖志堅(jiān).WHO (2008)骨髓增生異常綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［S］.國際輸血及血液學(xué)雜志，2009，32 (2):109－110

［2］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［S］.3 版.北京:科學(xué)出版社，2007.160－163

［3］肖志堅(jiān).骨髓增生異常綜合征的療效標(biāo)準(zhǔn)［S］.國際輸血及血液學(xué)雜志，2006，29 (5):385－386

［4］中國藥典委員會.中華人民共和國藥典(第一部)［S］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005.236

［5］劉嶸，濮德敏.雄黃的研究進(jìn)展［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2007，18 (4):982－984

［6］羅雅琴，徐瑞榮.雄黃治療白血病機(jī)制研究進(jìn)展［J］.吉林中醫(yī)藥，2011，31 (7):703－706