小于胎齡兒嬰兒期肺功能初步探討

齊利峰 麥玉真 張 偉 付雪梅 余加林

中華醫(yī)學會兒科分會新生兒組2009年對全國22個省、自治區(qū)和直轄市86家醫(yī)院的新生兒進行回顧分析報道，小于胎齡兒(SGA)的發(fā)生率為6.6% ，其中早產兒中SGA發(fā)生率為13.1%［1］。SGA生后呼吸系統(tǒng)疾病患病率及病死率較適于胎齡兒(AGA)更高［2，3］。在嬰幼兒喘息性疾病診斷及治療中，伴隨肺功能檢測方法的改進，逐漸認識到在新生兒期肺發(fā)育受到阻礙對肺功能影響是明顯的。Broughton等［4］對平均出生孕周為26.3周的早產兒在生后1年進行肺功能檢測，發(fā)現(xiàn)其氣流陷閉與生后喘息密切相關，提示小氣道發(fā)育異常。小氣道發(fā)育主要與孕周和出生體重因素有關。早產兒生后不同日齡肺功能參數(shù)有較大的差異，提示由于孕周差異而導致肺發(fā)育程度的不同，其肺功能也差異明顯［5］。Briana等［6］提出 SGA體重對于肺組織結構及肺功能均有影響，推測由于宮內營養(yǎng)不足，使肺結構發(fā)育持久受限，進一步導致肺氣道阻力的增加。目前針對新生兒肺功能檢測的研究，多關注于新生兒期罹患呼吸系統(tǒng)疾病對肺功能的影響，忽略了SGA本身宮內生長受限及發(fā)育遲緩所產生的遠期影響。本研究在平衡出生體重影響因素的前提下，以AGA為對照，觀察SGA本身肺發(fā)育對于肺功能是否存在影響。

本研究的數(shù)據(jù)來自于早產兒肺功能的隨訪研究，隨訪預計持續(xù)至肺功能成熟期。其中SGA及AGA由于無明顯影響肺功能疾病、醫(yī)療干預少，導致隨訪依從性差，故本文以糾正胎齡12月齡時作為觀察終點，比較SGA和AGA在嬰兒期肺功能的差異。

1 方法

1.1 SGA和AGA的診斷標準 平均體重的百分位數(shù)和標準差數(shù)據(jù)來自文獻［7］。SGA為出生體重低于同胎齡平均體重的P10或平均體重2個標準差，AGA為出生體重在同胎齡平均體重的P10～P90。

1.2 SGA組和AGA組納入排除標準 查閱2010年7月至2014年2月在深圳市兒童醫(yī)院(我院)NICU住院新生兒電子病案系統(tǒng)，篩選符合以下條件的病例:①胎齡＜36周，②至糾正胎齡12月齡隨訪時來我院行肺功能檢測者;③除外母親有吸煙史、膿毒癥、羊水過少、先天性心臟病、先天性膈疝、神經肌肉病和胸壁畸形等影響肺功能疾病。其中符合SGA標準為SGA組，需要說明的是，AGA組病例除符合AGA標準外，同時考慮與SGA組出生體重匹配。

1.3 觀察指標 ①基線指標:從NICU病史中截取，出生時的體重、胎齡和身長;機械通氣天數(shù)、用氧天數(shù);診斷的疾?。壑夤芊伟l(fā)育不良(BPD)、RDS、肺炎和黃疸等］。②隨訪指標:記錄肺功能檢查時的體重、年齡和身長;通過詢問患兒家長(如有必要查閱病歷)獲取NICU出院至檢測肺功能期間下呼吸道感染的情況;③肺功能參數(shù):呼吸頻率(RR)，潮氣量(TV)，公斤體重潮氣量(TV/kg)，分鐘通氣量(MV)，呼氣達峰時間(TPEF)，呼氣達峰容積(VPEF)，呼氣達峰時間比(TPEF/TE)，呼氣達峰容積比(VPEF/VE)，75%、50%和 25%潮氣量時呼氣流速(TEF75、TEF50、TEF25)，功能殘氣量(FRC)。

本文涉及的BPD的診斷及分度依據(jù)2006年美國國立兒童健康與人類發(fā)育研究所(NICHD)發(fā)布的定義［8］;RDS及黃疸的診斷依據(jù)實用新生兒學［7］;下呼吸道感染(支氣管炎、肺炎)的診斷符合諸福棠實用兒科學的定義［9］。

出生時和隨訪時體重和身長按標準方法測量。

1.4 肺功能檢測 檢測前1周內受試者無呼吸道感染病史。在自然安靜睡眠狀態(tài)下(不使用鎮(zhèn)靜劑和呼吸興奮劑)檢測肺功能。取仰臥位，保持頸部輕度過伸位，頭保持中位，將適宜面罩緊扣于口鼻部，確保面罩無漏氣。由我院肺功能室專業(yè)技術人員采用德國康訊肺功能儀(GANSHORN Power Cnbe)行潮氣呼吸肺功能和FRC檢測。每次測試前行環(huán)境溫度、濕度、氣壓和容量的校正。超聲流量儀檢測患兒潮氣呼吸肺功能參數(shù)時，以20～30環(huán)為1次，反復檢測3次，取3次檢測的平均值;以多重呼吸氣體洗出法檢測FRC時，以氦氣為示蹤氣體，為避免殘留在肺內的氦氣影響FRC及肺清除指數(shù)的測量，每次測量間隔3 min以上。檢測時監(jiān)測患兒呼吸、心率和血氧飽和度。

1.5 倫理 本研究獲我院倫理委員會審核，檢測肺功能均獲得了患兒家長的口頭知情同意。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量數(shù)據(jù)以±s表示，組間差異采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。考慮到SGA主要影響小氣道功能，而TEF25是反映小氣道功能的敏感指標，故對SGA組的TEF25指標與胎齡，NICU住院期間用氧時間，檢測肺功能時的體重、身長等指標行多元線性回歸分析。(P＜0.05)為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 通過電子病案系統(tǒng)檢索到胎齡＜36周的SGA 45例，其中15例伴影響肺功能的疾病被排除，10例未在糾正胎齡12月齡隨訪時來我院行肺功能檢測;SGA組20例(男12例，女8例)進入分析，其中RDS 2例次，輕度BPD 1例次，黃疸10例次，肺炎8例次。AGA組30例(男17例，女13例)，其中 RDS 4例次，輕度BPD 1例次，黃疸10例次，肺炎14例次，皮膚感染2例次。表1顯示，兩組在出生體重、出生身長、機械通氣比例和天數(shù)等指標差異無統(tǒng)計學意義((P＞0.05));出生胎齡及用氧天數(shù)SGA組高于AGA組，肺功能檢測時月齡、體重及身長SGA組均低于AGA組((P＜0.05))。

表1 SGA組和AGA組的一般情況)Tab 1The characteristics in SGAand AGAgroups)

表1 SGA組和AGA組的一般情況)Tab 1The characteristics in SGAand AGAgroups)

NotesGA:gestational age;MV:mechanical ventilation;m:month

SGA(n=20)AGA(n=30) t/χ2P GA/weeks 33.5±2.1 31.2±1.7 2.79 0.029＜0.001 Birth weight/kg 2，05±0.1 2.14±0.1 0.28 0.329 Height at birth/cm 44.3±2.4 43.5±1.4 0.32 0.225 MV/d 11.1±5.1 9.3±4.4 0.11 0.151 MV［n(%)］ 2(10.0) 4(13.3)0.1260.207 Oxygendependent/d 10.4±12.3 7.7±10.1 0.98 0.047 Age indetection/m 11.8±0.4 12.4±0.5 3.37 0.001 Weight indetection/kg 7.2±2.3 7.8±1.9 4.31 0.003 Height indetection/cm 72.4±4.5 75.2±3.6 2.01

2.2 肺功能參數(shù)比較 表2顯示，在糾正12月齡時兩組RR、TV、TV/kg、MV、FRC等指標差異均無統(tǒng)計學意義((P＞0.05));TPEF、VPEF、TPEF/TE、VPEF/VE、TPEF 和TEF25指標，SGA組均低于 AGA組，差異有統(tǒng)計學意義((P＜0.05))。

表2 SGA組和AGA組肺功能參數(shù)比較)Tab 2 Comparison of the parameters of lung function between SGAand AGAgroups)

表2 SGA組和AGA組肺功能參數(shù)比較)Tab 2 Comparison of the parameters of lung function between SGAand AGAgroups)

Notes RR:respiratory rate;TV:tidal volume;VT/kg:tidal volume per kilogram;MV:minute ventilation;TPEF:time to peak expiratory flow;VPEF:volume to peak expiratory flow;TPTEF/TE:the ratios of time to peak expiratory flow and expiratory time;VPEF/VE:the ratios of volume to peak expiratory flow and expiratory volume;TEF75，TEF50，TEF25:tidal expiratory flow75% ，50%，25%remaining tidal volume

SGA(n=20)AGA(n=30) t P RR/bpm 31.2±9.1 30.1±7.6 0.29 0.078 0.134TV/mL 69.7±8.3 71.3±6.5 0.71 0.072TV/kg/mL·kg-1 9.5±1.7 9.1±1.5 1.77 0.061 MV/L·min-1 2.13±1.3 2.15±0.5 0.89 0.090TPEF/s 0.29±0.15 0.35±0.08 1.02 0.044 VPEF/mL 20.6±4.6 23.5±2.6 1.42 0.012TPEF/TE/% 30.7±7.6 35.4±7.5 0.95 0.045 VPEF/VE/% 33.2±7.8 36.8±6.6 0.87 0.046TEF75/mL·s-1 70.8±16.3 76.3±13.4 1.45 0.012TEF50/mL·s-1 67.1±14.9 71.4±14.3 1.12 0.029TEF25/mL·s-1 54.8±16.2 63.5±15.4 1.82 ＜0.001 FRC/mL·kg-1 25.9±4.2 27.5±3.6 0.82

2.4 下呼吸道感染次數(shù)比較 SGA組和AGA組下呼吸道感染≥3次的比例分別為90%(18/20)和50%(15/30)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.556，P=0.003)。

2.5 SGA組TEF25影響因素分析 多元線性回歸分析顯示(表3)，SGA組TEF25與12月齡隨訪時身長、體重呈正相關((P＜0.05))，與吸氧天數(shù)呈負相關((P＜0.05))，與胎齡無顯著相關性((P＞0.05))。

表3 SGA組TEF 25影響因素的多元線性回歸分析Tab 3 Multiple linear correlation analysis of factors affectingTEF 25 in SGAgroup

3 討論

1990年 Barker等［10］提出“成人疾病的胎兒起源假說”，認為胎兒在懷孕中晚期的營養(yǎng)不良、生長受限會引起其生長發(fā)育失調，使得重要器官的細胞數(shù)量減少，并造成器官不可逆的解剖學構造變化。Briana等［6］進一步描述SGA宮內生長遲緩對于肺發(fā)育結構及功能上的損害及改變，認為其病理上主要表現(xiàn)為肺成熟度降低，小氣道數(shù)量少，微血管發(fā)育不良。TPTEF/TE及VPEF/VE是反映氣道阻塞(尤其是小氣道阻塞)的主要指標［11］，TPTEF/TE還反映了呼氣氣流受限的程度，氣流受限越明顯其值越低，而TEF25與小氣道關系密切［12］。本研究顯示 SGA組嬰兒期TPEF、VPEF、TPEF/TE、VPEF/VE 、TPEF、TEF75、TEF25 指標均顯著低于 AGA組，提示 SGA在嬰兒期氣道流速低 于AGA。由于兩組新生兒在出生體重、身長差異無統(tǒng)計學意義，而機械通氣比例和時間兩組相近，因此推測兩組新生兒肺自身的發(fā)育不同可能是氣道流速差異的主要原因。Dezateux等［13］采用體積描述法對47例足月SGA在生后6周時行氣道功能檢測，結果顯示SGA組氣道阻力明顯高于AGA組，與本研究結果一致，推測這種改變與身長、體重增長的緩慢及氣道發(fā)育受阻相關。

肺功能參數(shù)RR、TV、TV/kg、MV是主要反映呼吸功能儲備及肺容積的主要指標，本研究結果顯示，上述參數(shù)SGA組與AGA組差異不大，提示兩組新生兒在呼吸功能儲備及肺容積上基本一致。Greenough等［14］對31例出生體重＜1 500 g的SGA及AGA患兒在生后10月齡行肺功能檢測，顯示SGA組氣道阻力高于AGA組，兩組肺容積差異無統(tǒng)計學意義，與本研究結果較為一致。FRC是肺功能中重要的靜態(tài)指標，其影響因素與肺的彈性回縮力、氣道阻力及呼氣時間有關。嬰兒期是出生后肺發(fā)育的關鍵時期，隨身長及體重的增加，肺泡數(shù)目增多、呼吸肌及胸廓的發(fā)育，肺容量逐漸增大，使FRC逐步穩(wěn)定增長，本文結果顯示，SGA組和AGA組FRC差異無統(tǒng)計學意義。

臨床治療中早產兒吸氧是不可避免的問題，長時間高濃度吸氧對于慢性肺部疾病有負性影響，同時早產兒體重、身長的發(fā)育及出生孕周都可能對肺功能有影響。本研究將SGA組TEF25指標的影響因素行多元線性回歸分析，提示生后體重、身長的增長與TEF25呈正相關，考慮與呼吸肌肉、胸廓力量和氣道流速增加有關;而吸氧時間與TEF25呈負相關，提示較長時間的吸氧可能會阻礙早產兒的肺氣道發(fā)育，導致其氣道流速的降低。

由于早產兒發(fā)育的不成熟，其呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生率較高，Resch等［15］研究顯示，肺容量、肺表面積的不足、小氣道和增厚的氣腔壁增加早產兒呼吸道合胞病毒感染的風險。Kotecha等［16］提出，早產兒呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率較高的原因是肺表面活性物質不足及抗氧化系統(tǒng)低下。本文結果顯示，SGA組較AGA組在12月齡內有更高的下呼吸道感染頻次，推測與SGA患兒肺結構和功能發(fā)育較差有關。

Rona等［17］對 SGA患兒在成人期行肺功能隨訪，結果顯示SGA在成人期亦存在不同程度的肺功能異常，而宮內的生長發(fā)育受限與成人期的哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)患病率有顯著的相關，這也預示對SGA肺功能進行更長時間的隨訪有明顯的臨床意義。

本研究的不足之處:樣本量較少;本文在糾正胎齡12月齡時行肺功能檢測，隨訪時間不足，仍有必要對SGA患兒的肺功能進行長期隨訪。

總之，通過對SGA患兒在嬰兒期進行肺功能檢測提示，SGA組在嬰兒期肺容積指標與AGA組無明顯差異;SGA組氣道流速低于AGA組，氣道阻力高于AGA組，提示肺功能檢測可為評估SGA患兒的肺發(fā)育狀態(tài)提供依據(jù)，對于臨床預判及降低呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率有益。

［1］Wang QH， Yang YJ， Wei KL， et al.Current situation investigation and analysis of SGA in China.Chinese Journal of Practical Pediatrics(中國實用兒科雜志)，2009，24(3):177-180

［2］Peacock JL，Lo JW，D'Costa W，et al.Respiratory morbidity at follow-up of small-for-gestational-age infants born very prematurely.Pediatr Res，2013，73(4 Pt 1):457-463

［3］Westby WS， Sommerfelt K， Reigstad H， et al.Neonatal mortality and morbidity in extremely preterm small for gestational age infants:a population based study.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2009，94(5):363-367

［4］Broughton S，Thomas MR， Marston L， et al.Very prematurely born infants wheezing at follow-up:lung function and risk factors.Arch Dis Child，2007，92(9):776-780

［5］Qi LF(齊利峰)，Yu JL， Liu XH.Dynamic changes of lung function in infant ofdifferent gestational ages.Natl Med J China(中華醫(yī)學雜志)，2013，93(24):1886-1890

［6］Briana DD， Malamitsi-Puchner A.Small for gestational age birth weight:impact on lung structure and function.Paediatr Respir Rev， 2013，14(4):256-262

［7］邵肖梅、葉鴻瑁、丘小汕，主編.實用新生兒學.第4版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011，46-47

［8］Bancalari E1， Claure N. Definitions and diagnostic criteria for bronchopulmonary dysplasia. Semin Perinatol， 2006，30( 4) :164-170

［9］胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學.第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008

［10］Barker DJ.The fetal and infant origins ofdisease.Eur J Clin Invest，1995，25(7):457-463

［11］Boulé M， Respiratory function measurements in infants.Arch Pediatr，2003 ，10:932-927

［12］Cutrera R， Filtchev SI， Merolla R，et al.Analysis of expiratory pattern for monitoring bronchial obstruction in school-age children.Pediatr Pulmonol， 1991，10(1):6-10

［13］Dezateux C， Lum S， Hoo AF， et al.Low birth weight for gestation and airway function in infancy:exploring the fetal originshypothesis.Thorax，2004，59(1):60-66

［14］Greenough A， Yuksel B， Cheeseman P.Effect of in utero growth retardation on lung function at follow-up of prematurely born infants.Eur Respir J， 2004，24(5):731-733

［15］Resch B， Resch E， Müller W.Should respiratory care in preterm infants include prophylaxis against respiratory syncytial virus infection？The case in favour.Paediatr Respir Rev，2013，14(2):130-136

［16］Kotecha SJ， Dunstan FD， Kotecha S.Long term respiratory outcomes of late preterm-born infants.Semin Fetal Neonatal Med， 2012，17(2):77-81

［17］Rona RJ， Gulliford MC， Chinn S.Effects of prematurity and intrauterine growth on respiratoryhealth and lung function in childhood.BMJ，1993，306(6881):817-820