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    埃索美拉唑鎂腸溶微丸的制備

    2014-11-20 01:32:26張文靜李明麗樊永慶薛曉霞闞淑玲劉建平
    藥學(xué)與臨床研究 2014年1期
    關(guān)鍵詞:腸衣耐酸微丸

    張文靜 ,李明麗 ,樊永慶 ,薛曉霞 ,闞淑玲 ,劉建平 *

    1中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室,南京 210009;2辰欣藥業(yè)股份有限公司,山東濟寧 272000;3西藏海思科醫(yī)藥集團股份有限公司,四川成都 610000

    埃索美拉唑鎂 [Esomeprazole Magnesium,(ESM)2-Mg]是奧美拉唑的 S-構(gòu)型旋光異構(gòu)體[1],是通過特異性抑制胃壁細胞質(zhì)子泵減少胃酸分泌的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)。 研究表明,(ESM)2-Mg對胃食管反流性疾病[2]、消化性潰瘍[3-4]和十二指腸潰瘍都有較好地療效,其作為新一代PPI,具有抑酸效果持久、不良反應(yīng)小的特點,是治療消化性潰瘍較理想的藥物。(ESM)2-Mg是埃索美拉唑的鎂鹽,性質(zhì)更穩(wěn)定,便于貯存和加工。埃索美拉唑鎂在酸性條件下不穩(wěn)定。本實驗采用流化床上藥包衣的方法制備 (ESM)2-Mg腸溶微丸,并用Box-Behnken效應(yīng)面法對其處方進行優(yōu)化,處方工藝簡單可行,有望用于工業(yè)化生產(chǎn)。

    1 材 料

    1.1 儀器

    JHQ-100型流化沸騰顆粒包衣機(沈陽遼寧醫(yī)聯(lián)新藥研究所);ZRS-8G智能溶出試驗儀 (天津天大天發(fā)科技有限公司);UV-2102 PC分光光度計(上海尤尼柯儀器有限公司);Aglient1260高效液相色譜儀 (Aglient公司);Kromasil 100-5 C18柱(250 mm×4.6 mm,5 μm,Sweden);電子天平(北京賽多利斯天平有限公司);S-3000N掃描電子顯微鏡 (日本,Hitachi)。

    1.2 藥品和試劑

    埃索美拉唑鎂三水合物(山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司,以無水物計含C34H36MgN6O6S2100.20%,含水量 7.19%);蔗糖丸心(德國 JRS);丙烯酸樹脂 (Eudragit L30D-55,上海德固賽輔料公司);市售制劑(阿斯利康);歐巴代03K19229(卡樂康);羥丙纖維素LF(卡樂康);檸檬酸三乙酯(阿拉?。黄渌噭┚鶠榉治黾?。

    2 方 法

    2.1 載藥丸心的制備

    以3.5%的羥丙纖維素LF(Hydroxypropyl cellulose,HPCLF)水溶液為黏合劑,將(ESM)2-Mg 分散于其中制成混懸液。將空白丸心置于料筒中,采用底噴法,制備載藥丸心??刂拼矞?0℃~31℃,霧化壓力0.1 MPa~0.12 MPa,鼓風(fēng)機頻率22.5 Hz~24.5 Hz,噴液流速 3 mL·min-1~4 mL·min-1,藥層增重 90%。上藥結(jié)束后,流化干燥30 min。

    2.2 載藥微丸的包衣

    實驗使用的腸衣材料Eudragit L30D-55為酸性高分子材料,其pH值大約為4[5]。(ESM)2-Mg在酸性條件下不穩(wěn)定,故微丸在包腸溶層之前需要先包隔離層[6]以避免藥物與腸衣材料直接接觸。歐巴代03K19229為專用的中性隔離材料,采用流化床工藝進行包衣。

    2.2.1 隔離層包衣稱取適量歐巴代03K19229,以水為溶劑配制含量為8%的溶液,將所配包衣液在持續(xù)攪拌狀態(tài)下用噴槍噴灑至含藥微丸上。控制床溫 36℃~38℃,霧化壓力 0.1 MPa~0.12 MPa,鼓風(fēng)機頻率 22.5 Hz~24.5 Hz,噴液流速 3~4 mL·min-1,包衣結(jié)束后流化干燥30 min。

    2.2.2 腸衣層包衣取水10 g,加熱至70℃。加入檸檬酸三乙酯0.9 g、吐溫-80 0.6 g,加入0.4 g單硬脂酸甘油酯攪拌至單硬脂酸甘油酯溶解完全,加入7 g水。用普通攪拌機持續(xù)攪拌至30℃以下,最后將此混懸液緩慢倒入30 g EudragitL30D-55水分散體中,同時低速攪拌。包衣控制床溫31℃~32℃,霧化壓力 0.1 MPa~0.12 MPa,鼓風(fēng)機頻率 22.5 Hz~24.5 Hz,噴液流速2~3 mL·min-1,包衣結(jié)束后流化干燥30 min。

    2.3 耐酸力的測定

    按照《中國藥典》2010版附錄XC第一法,以氯化鈉的鹽酸溶液500 mL為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)籃速度為100 r·min-1,120 min 后,取下轉(zhuǎn)籃,用水沖洗轉(zhuǎn)籃內(nèi)顆粒,照“含量測定”項下方法制備樣品溶液。另取奧美拉唑?qū)φ掌愤m量,同法配制成對照品溶液,按高效液相色譜外標(biāo)法測定并計算剩余藥物含量。

    2.4 釋放度的測定

    按照 《中國藥典》2010版附錄XD第二法,以0.1 mol·L-1鹽酸溶液500 mL為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速為100 r·min-1,2 h后,在鹽酸溶液中加入預(yù)熱至37℃的0.235 mol·L-1磷酸氫二鈉溶液400 mL,轉(zhuǎn)速不變,繼續(xù)釋放。在45 min時取樣濾過,依法測定,按外標(biāo)法以峰面積計算釋放量。

    2.5 Box-Behnken效應(yīng)面法優(yōu)化埃索美拉唑鎂腸溶微丸處方

    2.5.1 影響因素和考察指標(biāo)的確定通過預(yù)實驗發(fā)現(xiàn)(ESM)2-Mg腸溶微丸的含藥溶液濃度、隔離層增重、腸衣層增重對微丸耐酸力和釋放度影響較大。根據(jù)初步考察結(jié)果,采用含藥層藥物濃度(X1)、隔離層增重(X2)及腸衣層增重(X3)作為考察因素。根據(jù)Box-Behnken實驗設(shè)計的原理,每個因素設(shè)置低、中、高 3 水平,編碼分別為-1、0、1。以微丸耐酸力(Y1)、釋放度(Y2)作為考察指標(biāo),其限度分別為 Y1>90%、Y2>80%。測定市售制劑耐酸力和釋放度作為自制制劑的最終目標(biāo)。以含藥溶液濃度、隔離層增重、腸衣層增重為可變因素,以耐酸力、釋放度為考察指標(biāo)進行三因素三水平的優(yōu)化。因素水平見表1。

    2.5.2 處方驗證選擇最優(yōu)處方制備制劑,進行耐酸力、釋放度研究。

    2.5.3 溶出曲線比較按“2.5.1”優(yōu)化得到的處方制備腸溶微丸3批。采用溶出度測定法(2010版《中國藥典》附錄XC第一法)裝置,以pH 6.8的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)籃速度為100 r·min-1,分別于5、10、15、45、60 min 取樣,濾過,測定溶出量,計算累積溶出百分數(shù),并繪制溶出曲線。

    表1 Box-Behnken設(shè)計的因素和水平

    2.5.4 電鏡表征對自制制劑的表面、橫切面進行電鏡掃描,觀察成膜情況及各層包衣的均勻性。

    3 結(jié)果與討論

    3.1 模型擬合

    本實驗中不同處方的耐酸力和釋放度結(jié)果見表2。

    表2 Box-Behnken設(shè)計及響應(yīng)值

    從表2結(jié)果可以看出,當(dāng)X3水平為1時,耐酸力最好;釋放度最大的實驗組為第5組,其釋放度大于市售制劑(93.19%)。

    所得到的耐酸力和釋放度的擬合方程分別為:

    效應(yīng)面響應(yīng)圖見圖1。

    以市售制劑耐酸力和釋放度作為自制制劑的最終目標(biāo),得到的最優(yōu)處方:含藥層藥物濃度19.16%,隔離層增重17.15%,腸衣層增重66.15%。由方程計算的耐酸力和釋放度分別為98.12%和95.97%。

    圖1 各因素與響應(yīng)值的效應(yīng)面圖

    從耐酸力和釋放度的擬合方程和效應(yīng)面響應(yīng)圖可以看出,腸衣厚度對微丸耐酸力的影響最大。隨著腸衣膜厚度的增加,微丸的耐酸力亦增加。這可能是由于腸衣材料Eudragit L30D-55在酸中不能溶解所致[7]。

    從藥物釋放的影響結(jié)果可以看出,藥物濃度對微丸的釋放度影響最大。這是由于藥物濃度越大,粘合劑用量相對越小,藥物從含藥層溶出越快。腸衣材料尤特奇L30D-55在pH值5.5以上的介質(zhì)中溶解,因此腸衣層對微丸的釋放影響不大。隔離層對微丸的釋放度影響最小,這可能是由于隔離層是水溶性高分子材料,在釋放介質(zhì)中能迅速溶解,故對微丸釋放度影響較小。

    3.2 處方驗證

    對最優(yōu)處方進行耐酸力、釋放度考察,結(jié)果見表3。

    表3 預(yù)測值與實測值的偏差(n=3)

    篩選的最終處方的耐酸力和釋放度與預(yù)測結(jié)果較為接近,說明耐酸力和釋放度方程擬合效果較好。

    3.3 溶出曲線比較

    分別測定3批自制制劑在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出度,結(jié)果見圖2。

    由圖2可以看出,3批制劑在PBS的pH 6.8的溶出介質(zhì)中溶出行為十分接近,說明本實驗的處方工藝可行,重復(fù)性較好。

    3.4 電鏡表征

    圖2 (ESM)2-Mg腸溶微丸溶出曲線圖

    由圖3-A中可以看出,微丸圓整度好,大小均勻,表面光滑,無空隙,表明衣膜形成良好;圖3-B為微丸橫切圖,可以明顯看出含藥層、隔離層、腸衣層厚度均一,各層衣膜質(zhì)量良好。

    圖3 (ESM)2-Mg腸溶微丸表面(A)和橫切面(B)掃描電鏡圖

    4 結(jié) 論

    制備與市售制劑性質(zhì)接近的埃索美拉唑鎂腸溶微丸,須綜合考慮各因素的影響,腸溶微丸的耐酸力和釋放度是評價微丸性質(zhì)的重要指標(biāo)。本實驗測定市售制劑的耐酸力和釋放度,并以此為目標(biāo),采用Box-Behnken效應(yīng)面法優(yōu)化埃索美拉唑鎂腸溶微丸的處方,得到最優(yōu)處方并進行驗證。結(jié)果表明,腸衣層厚度對腸溶微丸耐酸力影響最大,含藥層藥物濃度對微丸釋放度影響最大。按優(yōu)化得到的處方制得的腸溶微丸其耐酸力和釋放度與預(yù)測值接近,表明Box-Behnken效應(yīng)面優(yōu)化可有效應(yīng)用于埃索美拉唑鎂腸溶微丸的制備。

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