尤瑞克林治療急性進(jìn)展性腦梗死的療效觀察

劉希奇，孫德錦

(1.河北省滄州市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 滄州 061000;2.連云港市第二人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 連云港 222000)

急性進(jìn)展性腦梗死主要是指在發(fā)生腦梗死6h以后由于自身血管疾病因素所致血栓進(jìn)展，而非因伴發(fā)腦水腫等所致，最終表現(xiàn)為局灶性腦缺氧缺血進(jìn)展，導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化［1］。本病約占腦梗死總發(fā)病率的26%～43%左右，是導(dǎo)致腦梗死患者殘疾的主要原因［2］。近年來(lái)，隨著人口老齡化進(jìn)程的加劇，急性進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。不同于完全性腦梗死，急性進(jìn)展性腦梗死經(jīng)常規(guī)治療后病情仍然存在較快的進(jìn)展，且常存在病灶擴(kuò)大以及新發(fā)等現(xiàn)象，溶栓治療時(shí)間窗較窄，加之適應(yīng)證局限性以及并發(fā)癥等原因，導(dǎo)致大部分患者在就醫(yī)時(shí)已經(jīng)喪失最佳治療時(shí)機(jī)，具有較高的致殘率以及病死率。目前，臨床對(duì)于急性進(jìn)展性腦梗死尚缺乏特效療法，積極探索安全有效的治療對(duì)策非常必要。注射用尤瑞克林是一種提取自男性尿液中的糖蛋白制品，臨床試驗(yàn)表明，其應(yīng)用于治療腦卒中具有較好的安全性以及有效性。河北省滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科對(duì)急性進(jìn)展性腦梗死患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林進(jìn)行治療，獲得了顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年月～2014年5月本院收治的急性進(jìn)展性腦梗死患者130例，患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各65例。觀察組男39例，女26例，年齡在40～78歲之間，平均為(63.5±5.2)歲;病程12～72h，平均為(23.3±3.5)h。對(duì)照組男40例，女25例，年齡在40～80歲之間，平均為(64.1±5.5)歲;病程10～72h，平均為(24.1±3.7)h。2組的年齡、性別及病程等經(jīng)比較均無(wú)顯著差異，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合《中國(guó)腦血管病防治指南》［3］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)顱腦CT或者M(jìn)RI檢查確診;②發(fā)病6h內(nèi)予以常規(guī)治療后病情仍然呈現(xiàn)進(jìn)行性加重;③肢體癱瘓程度相比于入院時(shí)降低了≥2級(jí);④在發(fā)病3d內(nèi)經(jīng)任意2次連續(xù)采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評(píng)分時(shí)，意識(shí)水平、眼球運(yùn)動(dòng)及上下肢運(yùn)動(dòng)中有任意一項(xiàng)存在≥2分加重，或者語(yǔ)言功能存在≥3分加重;⑤年齡≤80歲，性別不限;⑥患者均自愿并知情，均簽署了知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attacks，TIAs);②經(jīng)CT或MRI檢查顯示梗死后出血者;③合并嚴(yán)重意識(shí)障礙者;④合并肺內(nèi)感染、心衰及應(yīng)激性胃潰瘍等嚴(yán)重并發(fā)癥者;⑤年齡在80歲以上者;

1.3 方法 2組均予以腦梗死規(guī)范化療法，即予以抗血小板凝集、血壓調(diào)控、腦保護(hù)、神經(jīng)康復(fù)、維持水電解質(zhì)平衡機(jī)抗感染等治療?；A(chǔ)用藥:6mL疏血通(牡丹江友搏藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010100)+250mL生理鹽水靜脈滴注;0.5g胞二磷膽堿(長(zhǎng)春大政藥業(yè)科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22026207)+250mL生理鹽水靜脈滴注;0.1 g阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078)口服。上述藥物均為1次/d，連續(xù)用藥4周。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上予以0.15 g尤瑞克林注射液(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052065)+100mL 0.9%的生理鹽水靜脈滴注，對(duì)照組予以100mL 0.9%的生理鹽水靜脈滴注，均為1次/d，連續(xù)用藥7～14d。觀察組在應(yīng)用尤瑞克林期間不予以應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)類降壓藥物。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療第4周末采用NIHSS量表評(píng)價(jià)患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，應(yīng)用日常生活活動(dòng)能力量表(activity of daily living scale，ADL)評(píng)價(jià)患者的日常生活活動(dòng)能力。治療過程中密切監(jiān)測(cè)患者的血糖、血脂、血尿常規(guī)、心電圖以及肝腎功能變化。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》［4］進(jìn)行療效判定。痊愈:NIHSS評(píng)分降低90%～100%，且病殘程度為0級(jí);顯效:NIHSS評(píng)分降低46%～89%，病殘程度為1～3級(jí);有效:NIHSS評(píng)分降低18%～40%;無(wú)效:NIHSS評(píng)分降低或者減少率在18%以內(nèi);惡化:NIHSS評(píng)分增加＞18%;死亡。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)以統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS18.0進(jìn)行分析，正態(tài)計(jì)量資料用“±s”表示，采用t檢驗(yàn);以率(%)表示計(jì)數(shù)資料，比較經(jīng)χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后NIHSS評(píng)分及ADL評(píng)分比較 2組治療前NIHSS評(píng)分及ADL評(píng)分均不存在顯著性差異。治療后2組NIHSS評(píng)分均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P＜0.05);2組治療后ADL評(píng)分均顯著提高，且觀察組顯著高于對(duì)照組(P＜0.05，見表1)。

表1 2組治療前后NIHSS評(píng)分及ADL評(píng)分比較(分)Tab.1 Comparison of NIHSSscores and ADL scores in two groups before and after treatment(scores)

2.2 2組臨床療效比較 2組均無(wú)死亡病例，觀察組的治愈率以及治療總有效率均較對(duì)照組顯著提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表2)。

表2 2組臨床療效比較［n(%)］Tab.2 Comparison of clinical efficacy in two groups［n(%)］

2.3 2組不良反應(yīng)比較 觀察組治療過程中1例發(fā)生輕度血壓降低，2例惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.6%;對(duì)照組1例輕度血壓降低，1例惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.1%;2組均經(jīng)減緩輸液速度后得以緩解，均未見腦部等部位出血，均未見肝腎功能以及造血系統(tǒng)受損，2組不良反應(yīng)率無(wú)顯著差異。

3 討論

進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前主要認(rèn)為是由多種危險(xiǎn)因素以及多種病理機(jī)制共同作用引起，主要包括栓子不穩(wěn)定、再灌注損傷、腦水腫以及低灌注等［5］。本病的臨床治療難度較大，治療本病的方法主要有:①應(yīng)用溶栓藥物恢復(fù)閉塞血管，從而恢復(fù)缺血腦組織的灌注;②應(yīng)用抗血小板藥物或者抗血栓類藥物改善患者的半暗帶區(qū)域微循環(huán);③應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)藥物進(jìn)行治療等［6］。其中，溶栓治療效果顯著，但其適應(yīng)證以及治療時(shí)間窗非常嚴(yán)格，且不良反應(yīng)較多，僅有不到3%的患者有條件接受溶栓治療［7］。應(yīng)用抗血小板藥物或者抗血栓類藥物對(duì)于本病具有一定的作用，但療效并不令人非常滿意。因此，尋找一種更為安全有效、適用范圍廣的治療方案非常必要。臨床研究表明，在一定程度上，擴(kuò)容、升壓和改善腦血流量對(duì)于腦缺血進(jìn)程具有阻斷作用，特別是對(duì)于進(jìn)展性間隙性腦梗死患者具有更為顯著的療效［8］。推測(cè)在具有神經(jīng)保護(hù)劑適用指征的情況下，早期應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑有利于改善進(jìn)展性缺血腦梗死的臨床療效。

激肽酶原-激肽系統(tǒng)(kallikrein-kinin systerm，KKS)主要由激肽、激肽酶原、激肽原以及激肽受體等所組成，在腎臟、心臟及腦部缺血中發(fā)揮著重要作用。其中，激肽酶原是一種人體天然物質(zhì)，能夠改善缺血部位的血液循環(huán)狀態(tài)，其主要對(duì)內(nèi)源性底物激肽酶產(chǎn)生作用［9］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血組織中存在明顯的激肽受體表達(dá)升高現(xiàn)象，同時(shí)，激肽以及激肽原酶表現(xiàn)為一過性升高。提示KKS在腦缺血的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用。這為腦梗死的激活KKS治療提供了客觀理論基礎(chǔ)［10］。尤瑞克林又稱為組織型激肽原酶1(human kallikrein 1，HK1)，是一種絲氨酸蛋白水解酶，能夠直接作用于激肽酶原，從而產(chǎn)生具有血管活性作用的激肽［10］。激肽能夠與相關(guān)受體結(jié)合而激活前列腺素-環(huán)磷酸腺苷(cyclic guanosine monophosphate，cAMP)以及一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷等信號(hào)通路，從而觸發(fā)廣泛性生物效應(yīng)，如血管新生以及血管舒張等，通過多種功能途徑改善腦組織循環(huán)異常狀態(tài)下的腦血管儲(chǔ)備，進(jìn)而保護(hù)缺血腦組織［11］。

注射用尤瑞克林是經(jīng)健康男性尿液中提出糖蛋白后精制而成的制劑，無(wú)任何的人體抗原性，是KKS的正向調(diào)節(jié)物質(zhì)，能夠在血漿中水解激肽原，從而釋放出具有血管活性作用的激肽，并與β1激肽受體相互結(jié)合，并激活多種信號(hào)通路而發(fā)揮血壓調(diào)整、血管舒縮調(diào)節(jié)等作用，改善腦組織能量代謝以及缺氧、缺血狀態(tài)等多種生理作用［12］。藥理學(xué)研究顯示，尤瑞克林具有以下2點(diǎn)優(yōu)于其他藥物的作用:一方面，尤瑞克林能夠選擇性地作用于缺血部位動(dòng)脈，促進(jìn)動(dòng)脈的擴(kuò)張，增加腦血流量，從而改善腦部微循環(huán)，增加梗死病灶內(nèi)部血供，且?guī)缀醪粫?huì)影響正常區(qū)域的動(dòng)脈［13］。另一方面，尤瑞克林能夠有效抑制血小板的聚集亢進(jìn)以及凝固亢進(jìn)，促進(jìn)腦組織損傷部位血管新生，改善紅細(xì)胞的氧解離能力以及變形能力，提高組織的葡萄糖利用率，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)［14］。目前已有諸多臨床研究表明，尤瑞克林用于治療腦梗死具有顯著療效，可有效改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，降低殘疾程度，顯著改善肢體功能。Chen等［15］研究表明，發(fā)病48 h內(nèi)與發(fā)病48 h～7d內(nèi)用藥的療效基本相同，對(duì)于高血壓、高血糖患者仍然有效。本研究結(jié)果顯示，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林后，總有效率達(dá)90.8%，顯著高于對(duì)照組的73.8%;治療后NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，而ADL評(píng)分顯著高于對(duì)照組，表明尤瑞克林輔助治療急性進(jìn)展性腦梗死有利于更好地改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀及生活活動(dòng)能力，促進(jìn)病情康復(fù)，提高治療效果。目前已報(bào)道的尤瑞克林不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、心慌、腹痛及血壓降低等，但發(fā)生率均較低且程度較為輕微，通常予以減緩給藥速度或者經(jīng)對(duì)癥處理即可消失，不會(huì)產(chǎn)生不良效果［16］。本研究中，2組均未發(fā)生出血、肝腎功能以及造血系統(tǒng)受損等嚴(yán)重并發(fā)癥，僅少數(shù)病例出現(xiàn)輕度血壓降低及惡心等反應(yīng)，證實(shí)尤瑞克林用于治療急性進(jìn)展性腦梗死具有安全性和有效性。對(duì)于無(wú)溶栓治療時(shí)間窗的患者，在缺乏安全有效治療方案的情況下，早期應(yīng)用尤瑞克林進(jìn)行治療是一種安全有效的方法。

綜上所述，尤瑞克林輔助治療急性進(jìn)展性腦梗死能夠有效改善患者的神經(jīng)功能缺損及日常生活活動(dòng)能力，提高臨床療效，不良反應(yīng)少，是一種安全有效的治療方案。

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