波生坦用于兒童CHD相關(guān)PAH治療的臨床效果觀察

韓蘊卿

(山東省萊蕪市人民醫(yī)院 小兒科，山東 萊蕪 271100)

作為影響先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)患兒手術(shù)預(yù)后的重要因素，肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)在復(fù)雜心臟畸形手術(shù)后的發(fā)生率高達(dá)13.5%，術(shù)后患兒死亡因素中占8%［1］。其主要特征為以右心功能進(jìn)行性衰竭以及肺的血管阻力進(jìn)行性升高。但是，通過合理用藥控制先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓可以有效的降低這部分患兒的術(shù)后患病風(fēng)險［2］。非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦通過拮抗內(nèi)皮素受體A和B，減少肺血管阻力，降低肺動脈高壓，長期服用可以使肺動脈纖維化得到遏制［3］。本文對非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦用于治療兒童先天性心臟病(CHD)相關(guān)性肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)的臨床效果及安全性進(jìn)行探討，現(xiàn)將研究結(jié)果總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取萊蕪市人民醫(yī)院兒科2011年4月～2012年3月收治的32例先天心臟病患兒。納入標(biāo)準(zhǔn):均經(jīng)過臨床癥狀、病史、體征、心電圖、彩色多普勒超聲心動圖檢查確診;急性肺血管反應(yīng)實驗結(jié)果陰性;符合波生坦的用藥指針。排除標(biāo)準(zhǔn):對利尿、強心、抗凝類藥物使用有禁忌的患者，合并其他肺動脈疾病和特發(fā)性肺動脈高壓的患者、合并肝腎功能障礙的患者。

本次研究共納入32例患兒，治療組16例，男性9例，女性7例，年齡6個月～13歲，平均年齡(5.2±3.7)歲，其中8例為左向右分流，8例為功能性單心室。對照組16例，男性6例，女性10例，年齡5個月～14歲，平均年齡(6.1±3.8)歲，其中6例為左向右分流，10例為功能性單心室。2組患者在上述一般資料的比較上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有患兒均在與監(jiān)護(hù)人簽訂知情同意書并獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意后參與本次研究。

1.2 治療方法 對照組患兒給予地高辛0.01mg/(kg·d)，1 次/d口服;卡托普利1.5mg/(kg·d)，3 次/d口服;安體舒通3mg/(kg·d)，3次/d口服。

治療組患兒在對照組治療基礎(chǔ)上根據(jù)用藥指征加用波生坦進(jìn)行治療:左向右分流患兒具有以下指征之一:①手術(shù)前心導(dǎo)管測壓提示患兒不具有手術(shù)條件;②患兒術(shù)后檢測Pp/Ps≥0.5，且持續(xù)1周無下降趨勢;③患兒手術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重的PAH，甚至PAH危象;④在患兒術(shù)后的中、后期隨訪中出現(xiàn)重度PAH。功能性單心室患兒具有以下指征之一:①患兒存在低氧血癥(SpO2＜80%);②患兒存在腹水、水腫以及漿膜腔積液等腔靜脈瘀血的臨床表現(xiàn);③患兒有頸內(nèi)靜脈＞20 mmHg、跨肺壓差＞10 mmHg等表現(xiàn)為肺血管阻力增高的表現(xiàn)。根據(jù)患兒的體質(zhì)量給予相應(yīng)劑量的波生坦口服(Actelion Pharmaceuticals Ltd.，批號:H20110292)。體質(zhì)量＜10 kg的患兒給予每公斤體質(zhì)量15.625mg，2次/d口服;體質(zhì)量10～20 kg的患兒給予每公斤體質(zhì)量31.25mg，2次/d口服;體質(zhì)量21～40 kg的患兒給予每公斤體質(zhì)量62.5mg，2次/d口服;體質(zhì)量＞40 kg的患兒給予每公斤體質(zhì)量125mg，2次/d口服。

1.3 療效觀察 觀察2組患者治療前與治療6個月后的肺動脈壓、肺血管阻力、6 min步行實驗、心率(HR)、心功能及肝腎功能指標(biāo)的變化情況。

心功能的檢測:采用美國飛利浦公司生產(chǎn)的IE33彩色多普勒超聲心動儀測定患者的左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，EF)、右心室直徑(right ventricular diameter，RVD)、三尖瓣反流速度(three tricuspid regurgitation velocity，PGTV)。采用Bernoulli方程式計算肺動脈壓。

采用心導(dǎo)管檢查測量患者治療前與治療后的肺血管阻力:常規(guī)消毒、鋪巾，1%利多卡因局麻后穿刺右股動脈及右股靜脈，漂浮導(dǎo)管至上腔靜脈、下腔靜脈，右房、右室、肺動脈，抽取血樣和測量壓力。

6 min步行試驗，測定2組患兒治療前與治療后的6 min步行距離，對患兒的活動耐量進(jìn)行測定。

肝腎功能指標(biāo):尿素氮(urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，CREA)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，AST)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，ALT)，由本院檢驗科抽取患者空腹靜脈血進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS10.0中進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)計量資料以“±s”表示，采用兩獨立樣本t檢驗、配對t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患兒肺動脈壓等指標(biāo)變化情況 治療前，對照組和治療組的肺動脈收縮壓、肺動脈舒張壓、肺動脈阻力、HR比較差異不顯著。與治療前相比，2組患兒肺動脈收縮壓、舒張壓均顯著的好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但HR、肺動脈阻力比較差異不顯著;治療后，治療組的肺動脈收縮壓、舒張壓顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，見表1)。

表1 治療前后2組患兒的肺動脈壓等指標(biāo)情況Tab.1 Comparison of pulmonary artery pressure and other indicators between 2 groups before and after treatment

2.2 治療前后2組患兒的心功能變化情況 治療前后2組患兒的心功能各項指標(biāo)比較差異均不顯著(見表2)。

表2 治療前后2組患兒的心功能變化情況Tab.2 The changes of heart function before and after the treatment between 2 groups

2.3 治療前后2組患兒6 min步行實驗結(jié)果 治療前2組6 min步行距離差異不顯著，治療后治療組的步行距離顯著大于對照組(P＜0.05，見表3)。

表3 2組患兒的6 min步行實驗Tab.3 Two groups of children with 6 min walking test

2.4 治療前后2組患兒肝腎功能比較 治療前后治療組和對照組的BUN、CREA、AST、ALT比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(見表4)。

表4 治療后2組患兒肝腎功能比較Tab.4 Comparison of liver and kidney function in two groups after treatment

3 討論

兒童CHD相關(guān)性PAH的產(chǎn)生是由于患兒的心血管先天畸形導(dǎo)致大量的血液由左向右進(jìn)行分流，形成的剪切力使肺動脈受到損傷［4］，且內(nèi)皮系統(tǒng)釋放的內(nèi)皮素會隨著肺血流量的增加而增加，從而介導(dǎo)PAH的形成，肺動脈阻力增加，心功能受損，最終導(dǎo)致肺小動脈內(nèi)膜纖維化重塑、內(nèi)膜增厚，形成閉塞性肺動脈纖維化，且這種改變是不可逆的［5］。這種不均勻的局限性的肺血管病變可以使肺血管床的遠(yuǎn)端血流呈波動性的減弱，縮血管物質(zhì)生成增多，肺小動脈收縮、變細(xì)甚至發(fā)生阻塞［6］。手術(shù)阻斷分流作為治療CHD相關(guān)性PAH的根本治療方法，在未經(jīng)恰當(dāng)?shù)乃幬镏委煻苯舆M(jìn)行手術(shù)，可以增加患兒出現(xiàn)術(shù)后心率失常、低氧血癥、低心排血量綜合征以及肺動脈高血壓危象的風(fēng)險［7-8］。因此，恰當(dāng)?shù)乃幬镏委熢趪中g(shù)期是非常重要的。

內(nèi)皮系統(tǒng)釋放的內(nèi)皮素對于肺的小動脈具有很強的收縮能力，而非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦不僅可以拮抗其功能，還可以通過降低金屬基質(zhì)蛋白酶的活性而減少炎癥因子的產(chǎn)生，從而達(dá)到肺保護(hù)目的［9］。目前國內(nèi)用到的非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦主要有安立生坦以及波生坦，波生坦應(yīng)用于成人可以有效降低其肺動脈壓力，改善成人的運動能力［10］。盡管目前美國食品藥物管理局還沒有通過將波生坦應(yīng)用于兒童PAH的治療，但是大量的臨床研究表明，波生坦應(yīng)用于兒童是安全的，而且可以有效的延緩病程的發(fā)展［11-12］。本研究結(jié)果顯示，治療6個月后2組肺動脈收縮壓、舒張壓及治療組的肺動脈阻力較治療前均顯著的好轉(zhuǎn)，但治療組改變較對照組更加顯著。同時，2組患兒的步行距離較治療前均顯著增加，治療后治療組的步行距離顯著長于對照組。說明波生坦對于PAH患兒可以有效降低手術(shù)后的肺動脈壓，改善患兒的活動耐量以及心功能，降低肺動脈血管阻力增高所導(dǎo)致的并發(fā)癥。

波生坦的代謝主要是通過細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)中的2種酶在肝臟進(jìn)行代謝，半衰期恒定，用藥3～5d后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定［13］。波生坦的主要不良反應(yīng)是對肝功能的損害，且肝功能損害的程度與波生坦的劑量呈相關(guān)性［14］。因此，本研究針對不同體質(zhì)量的的患兒給予不同的波生坦劑量。國外研究推薦兒童應(yīng)用波生坦的日劑量為體質(zhì)量10～20 kg的患兒給予每公斤體質(zhì)量31.25mg;體質(zhì)量21～40 kg的患兒給予每公斤體質(zhì)量62.5mg;體質(zhì)量＞40 kg的患兒給予每公斤體質(zhì)量125mg，均分每日2次服用［15］。但并未對體質(zhì)量小于10 kg的患兒給出推薦劑量，本研究結(jié)合上海兒童醫(yī)學(xué)中心治療兒童PAH的相關(guān)經(jīng)驗對體質(zhì)量小于10 kg的患兒給出推薦劑量。結(jié)果顯示治療后治療組和對照組患兒的BUN、CREA、AST、ALT比較差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義，也證實了波生坦在兒童PAH應(yīng)用中的安全性。

綜上所述，非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑用于治療CHD相關(guān)性PAH能夠更加顯著的改善肺動脈壓及提高肺活動耐量，而波生坦對于PAH患兒可以有效的降低手術(shù)后的肺動脈壓，改善患兒的活動耐量以及心功能，降低肺動脈血管阻力增高所導(dǎo)致的并發(fā)癥，且在兒童應(yīng)用中具有較好的安全性。但由于目前國內(nèi)波生坦的價格相對昂貴，本研究納入的患兒例數(shù)相對較少，隨訪時間相對較短，可能會對研究結(jié)果造成一定的影響，在今后的研究工作中還待加以改進(jìn)。

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